导读

最近，印度博帕尔科学教育和研究所（Indian Institute of Science Education and Research Bhopal）Nitin T. Patil课题组和法国巴黎萨克雷大学（Paris-Saclay University）的Vincent Gandon课题组合作报道了首例金催化Heck反应。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c02544）。该反应中，配体支持的Au(I)/Au(III)氧化还原体系促进了Heck反应的发生，且可以避免传统Heck反应由于非理想链行走过程所引起的区域异构体产物生成。同时，经典有机金属反应中存在的迁移插入步和β-氢消除步，也首次在金催化反应中实现。

背景介绍（Scheme 1）：

过渡金属催化Heck反应已经成为现代有机合成不可或缺的重要工具。然而该反应也存在某些局限，其中最大限制因素是需要特定烯烃化合物，例如苯乙烯、乙烯基醚、α,β-不饱和酮等，以获得单一区域异构Heck反应产物。如Scheme 1a所示，长链脂肪族烯烃参与的Heck反应易生成无法分离的区域异构体混合物，主要原因有两点：1）发生β-氢消除步时，金属中心无法区分H^a和H^b，这会导致苯乙烯和烯丙基混合物的生成；2）反应容易进一步发生链行走，即发生金属氢化物再插入和β-氢消除/迁移插入串联反应，这会导致更多区域混合物的生成。为了解决这一区域选择性问题，化学家们在过去二十年做出了大量努力。特别是Sigman、White、Engle和赵应声课题组独立发展出的钯催化氧化Heck反应，成为高产率、高区域选择性获得单一区域异构体Heck反应产物的重要策略（Scheme 1b）。然而，此策略需要化学计量的外部氧化剂以及烯烃底物上含有导向/螯合基团，这阻碍了该策略的广泛应用。

过去15年里，Au(I)/Au(III)氧化还原催化剂已经发展成最具活力的研究领域之一。目前已开发出多种金催化偶联反应和1,2-双官能团化反应。然而， Au(I)/Au(III)氧化还原催化Heck反应尚未实现。主要是因为金络合物不易发生Heck反应中的关键步骤：迁移插入和β-氢消除步。令人惊喜的是，最近Nitin T. Patil课题组和Vincent Gandon课题组合作报道了首例金催化Heck反应，能够避免经典Heck反应存在的缺陷，高选择性得到烯丙基化合物（Scheme 1c）。

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选（Table 1）：

作者首先以1-己烯1a和对碘苯甲醚2a为模板底物开展反应条件筛选。如Table 1所示，通过对AgX、碱、溶剂、金催化剂当量、底物1a当量等影响因素进行细致优化，作者得出如entry 5所示最优反应条件，以80%的产率得到单一区域异构体产物3a（3a:4a = 1:0）。

（Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展研究（Scheme 2, Figure 1）：

（Scheme 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者接着以Table 1优化出的最优反应条件开展底物拓展研究。如Scheme 2所示，在优化出的金催化反应条件下，一系列烯烃1和芳基碘化物2都能发生偶联反应，以较高的选择性得到对应偶联产物3或5。其中，以2a为芳基碘化物时，烯烃1所兼容的基团包括：多种长度的脂肪链烷基，环戊基，环己基，苯基，苯氧基，萘氧基，受保护的苯胺、砜、吲哚、靛红、苯二酰亚胺基，丙二酸酯基，BINOL，雌酚酮（estrone）等。以1e为烯烃时，芳基碘化物2苯环上所兼容的基团包括：对位的酚羟基、烷氧基、苯氧基、受保护的氨基、甲硫基、间位的供电子或吸电子基团、邻位的溴等。同时，作者发现缺乏烯丙位氢的烯烃1ae也能和芳基碘化物2a发生偶联，以65%的产率得到对应产物6（X-ray, Figure 1）。

（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应机理研究（Scheme 3, Figure 2）：

最后，作者开展机理验证实验和计算化学研究，以探索可行性反应机理。在Scheme 3中，作者开展了相关机理验证实验，包括：1）Scheme 3a中一价Au(I)催化剂先和芳基碘化物2a发生反应，原位生成Au(III)络合物B，B再和烯烃1a发生偶联生成产物3a。这证明氧化加成发生在迁移插入步和β-氢消步除前面；2）Scheme 3b的控制实验显示，碱在此Heck反应中起着再生活性催化剂的重要作用；3）Scheme 3c的氘标记实验中，1x-D和2a反应所得产物3x-D未发生氘夺取，这证明所生成的Heck反应产物未参与链行走过程。同时，1af-D和2s反应所得产物7-D发生了氘夺取（20% D at C1 和14% D at C2）和氘离去（32% D at C3），这证明反应中存在迁移插入步和β-氢消除步；3）Scheme 3d的动力学同位素效应（KIE）研究显示，反应所得k_H/k_D = ~0.95，这证明β-氢消除步不是反应的决速步。总之，验证实验显示，金催化Heck反应也经历了经典Heck反应所需的氧化加成-迁移插入-β-氢消除步。

（Scheme 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于Scheme 3的相关实验研究，作者进一步利用计算化学理清反应选择性的原因并得出可行的反应机理。作者以1a和2a为模板底物，通过Gaussian 16软件进行DFT理论计算，得出如Figure 2所示可行性反应机理（C-A黑色线条部分）。同时，DFT理论计算显示，反应的高选择性主要因为两点：1）络合物D1的金催化剂中心会和原位芳基碳（ipso aryl carbon）发生κ¹-C络合作用，导致苄位氢H^b无法参发生经典的β-氢消除，从而只能经络合物D2发生H^a参与的β-氢消除，生成烯丙基产物3a；2）过渡态TS-1^Z比过渡态TS-1^E能量高，因此反应主要选择经过渡态TS-1^E生成E型产物3a（黑色线条）。

（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

总之，Nitin T. Patil课题组和Vincent Gandon课题组合作报道了一种新颖的金催化Heck反应，进一步发展了Heck反应，并为金催化偶联反应开辟了新的研究方向。

论文信息：

Gold-Catalyzed Heck Reaction

Vivek W. Bhoyare, E. Daiann Sosa Carrizo, Chetan C. Chintawar, Vincent Gandon,* and Nitin T. Patil*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c02544 

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