刚性1,3-二取代双环[1.1.1]戊烷（BCPs）是药物开发中取代苯环的生物电子等排体，其可以有效改善药物的药代动力学性质。然而，BCPs的构建通常需要使用不稳定的[1.1.1]螺桨烷试剂，而更稳定的试剂并不能展现出螺桨烷自身的反应活性。最近，德国马克思普朗克所煤炭研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）Tobias Ritter课题组发展了稳定的基于噻蒽鎓盐的BCP试剂，利用其分别实现了O-,N-,C-烷基化反应（Fig. 1f）。相关成果发表在Nat. Synth., 2023, DOI: 10.1038/s44160-023-00277-8上。
作者首先选用三氟甲基噻蒽鎓盐试剂1与[1.1.1]螺桨烷通过加成反应以72%的产率合成出CF3BCP-TT+盐3。随后，基于此策略作者还利用九氟丁基噻蒽鎓盐试剂2以73%的产率制备了九氟丁基-BCP-TT+盐4（Fig. 1a）。此外，作者还利用噻蒽鎓盐自由基阳离子与[1.1.1]螺桨烷反应以55%的产率得到了氰基取代的BCP试剂5（Fig. 1b）。利用硫代磺酸盐6还可以实现Ts-BCP氧硫杂蒽盐8的合成（Fig. 1c）。作者通过3 的X-射线晶体学分析表明，与TT骨架的endo环的C-S键相比，exo环的C-S键更长，从而解释了BCP噻蒽鎓盐的C-S键会发生的化学选择性裂解的原因（Fig. 1d）。此外，3发生单电子还原时exo环的C-S键会发生无障碍的均裂过程，这也得到了DFT计算的支持。因此，BCP自由基可以很容易地通过光氧化还原介导的SET原位生成。随后，BCP自由基与处于中等氧化态的过渡金属，如Cu(II)或Ni(II)，发生氧化配位得到高价金属BCP络合物。紧接着，这种高价配合物通过还原消除得到官能团化的BCP化合物（Fig. 1e）。
（图片来源：Nat. Synth.）
二芳基醚衍生物是天然产物和合成化合物的常见结构单元，而芳基双环[1.1.1]戊基醚则具有作为二芳基醚衍生物的生物电子等排体的潜力。然而，目前还没有报道合成芳基双环[1.1.1]戊基醚的方法。利用作者合成出的试剂3-5可以成功地应用于金属光氧化还原催化，在亚化学计量的铜盐存在下实现苯酚的烷基化反应，以实现芳基双环[1.1.1]戊基醚类化合物的合成（Table 1）。实验结果表明，此转化对不同位置取代的酚均具有良好的兼容性，包括羟基、酯、酰胺、醛基、酮、内酰胺、炔基、烯基、杂环以及三级胺等一系列官能团均可顺利兼容，由此表明此体系反应条件的普适性。值得注意的是，芳基卤化物亦可以兼容此体系，为产物的后续官能团化提供了可能性。此外，作者还实现了基于小分子药物和农药分子flurbiprofen methyl ester （23）, diclofenac amide（24）和pyriproxyfen （28）的转化，证明了此体系的实用性。
（图片来源：Nat. Synth.）
类似的策略对N-亲核试剂的双环戊基化也是可行的。与已报道的螺桨烷的N-烷基化反应相比，N-亲核试剂与3-5和8的N-双环戊基化反应范围更广（Table 2）。对于药物相关的结构，如吲哚（35和39）、吡咯（38）、4-氮唑（36）、苯并三唑（37）、茚唑（40）、咪唑（41和42）、吡唑（45和46）和咔唑（47）均可顺利兼容。此外，除了氮杂环以外，邻苯二胺（48）、二氢喹啉酮（50）、β-内酰胺（51）、酰胺（52和53）、磺胺（55）、苯胺（56）、2-氨基吡啶（54和58）和5-氨基吡唑（49）均可以以良好的产率实现C-N键的偶联。值得注意的是，出现在抗新冠病毒药物remdesivir中的2-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine也可以有效地实现官能团化，以87%的产率得到57。遗憾的是，富电子的叔胺是不耐受的，这可能因为它们被激发的光催化剂进行了单电子氧化。当存在一种以上的N-亲核试剂时，酸性更强的位置会化学选择性地发生官能团化（例如55）。原则上在C-O和C-N键形成的形成中过渡金属均是催化量的，但此转化中使用0.5当量的铜可以获得更高的产率。虽然降低铜的使用量也是可行的，但产率有所降低。作者认为，与使用其它复杂起始材料的成本相比，铜盐的成本较低，因此适当增加铜盐的使用量也是可行的。
（图片来源：Nat. Synth.）
试剂3-5除了可以在铜催化下实现C-杂原子的偶联外，还可以实现镍参与的光氧化还原催化过程，与(杂)芳基溴反应实现C-C的交叉偶联（Table 3）。镍与噻蒽鎓盐的光氧化还原协同催化过程至今尚未见报道。虽然之前化学家们已经开发了碘-BCP、BCP格氏试剂、BCP硼酸酯和BCP氧化还原活性酯的C-C交叉偶联反应，但至今还未有报道使用3-5来参与反应。作者所发展的体系可以兼容如酮（65）、酰胺（66和67）、酯（71、86和87）、腈（72）、杂芳烃 （74、76、80、82和85-87）以及一级、二级、三级磺酰胺（81、82和86）、Bpin （78）、三氟甲磺酸酯（83）等一系列官能团。此外，作者对杂芳香溴化物（73、79和84）和药物（77、82和87）的官能团化进一步证明了该策略的实用性。
（图片来源：Nat. Synth.）
最后，为了进一步突出该方法的合成应用，作者对氰基双环[1.1.1]戊基醚30进行了合成转化（Fig. 2）。例如，作者将30的氰基转化为酯（89）和羧酸（90）等。此外，利用Curtius重排还可以实现BCP胺91的制备。
（图片来源：Nat. Synth.）
总结
德国马克思普朗克所煤炭研究所Tobias Ritter课题组发展了稳定的基于噻蒽鎓盐的BCP试剂，利用其分别实现了O-,N-,C-烷基化反应，实现了一系列具有重要应用价值的、难以使用其它方法获得的小分子的制备。此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性，并可以兼容多种生物活性分子骨架。此外，产物的衍生化证明了此转化的实用性。期待利用此方法可以更方便地将BCP取代基引入到化学家们感兴趣的小分子中，为制药工业做出贡献。
论文信息：
O-, N- and C-bicyclopentylation using thianthrenium reagents
Eva Maria Alvarez, Zibo Bai, Saikat Pandit, Nils Frank, Luca Torkowski & Tobias Ritter
Nat. Synth. DOI: 10.1038/s44160-023-00277-8
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