导语
使用廉价易得的三氟甲基化合物作为起始原料，通过对其中碳氟键进行选择性官能化已成为获得高附加值有机氟化合物的重要途径。近十年来，在金属有机化学、自由基化学、电化学和光化学等研究的推动下，该领域已经取得了巨大的进展，并开发出了一系列构建偕二氟烷基基团简洁而高效的方法。值得说明的是，这些方法主要集中于通过裂解C-F键来构建C-C(H)键，而通过C-F键裂解来有效构建碳杂（C-Het）键的方法相对有限。因此，需要发展新的合成方法来突破这种局限性，为基于三氟甲基化合物脱氟官能化提供多样化选择。近日，合肥工业大学许华建/徐俊团队在该研究领域取得了新进展，相关研究成果发表在ACS Catal. 2023, 13, 7339–7346。
前沿科研成果
光催化Lewis酸促进的三氟甲基芳烃脱氟醚化反应
芳基二氟醚[ArCF2X-FG, (X= S or O)]及其衍生物是一类在医药、材料领域具有广泛应用价值的重要化合物（图1）。研究表明，将二氟硫结构单元引入药物分子中，可以显著提高其分子亲脂性以及代谢稳定性，此外，二氟硫结构单元还能影响药物的吸收、分布以及受体间的相互作用等。尽管二氟硫结构单元对药物或材料分子的性质具有潜在影响，但是由于缺乏高效的合成方法，其在药物研发和材料研究中的广泛应用仍然相对有限。因此，如何从简单易得的原料出发，通过高效的合成策略构建这类结构单元，是当前领域亟待解决的热点问题。
图1. 含二氟硫或者二氟氧结构单元的活性分子（图片来源：ACS Catal.）
另一方面，将廉价易得的三氟甲基化合物转化为二氟甲基化合物是一种有价值的转化方式，也是最为直接的手段。尽管实现三氟甲基C-F键裂解存在较大困难，但在过去十年中，在金属有机化学、自由基化学和光化学研究的推动下, 该领域有了一系列突破。目前，根据不同的反应途径，有几种策略可以实现三氟甲基C-F键裂解。其中包括通过强Lewis酸诱导产生二氟碳正离子中间体，以及经过电化学和双电子还原生成二氟甲基碳负离子中间体。近年来，Wang、Zhang、Shang、Yu、Jui等研究人员报道了利用单电子转移（SET）或自旋中心转移（SCS）过程将三氟甲基转化为相应的二氟碳自由基中间体。此外，Bi团队还提出了利用金属卡宾引发的三氟甲基脱氟官能化策略等（图2a）。值得说明的是，上述方法主要集中于通过C-F键裂解去构建C-C键，包括脱氟烷基化、脱氟氢化、脱氟烯丙基化、脱氟羧化以及脱氟芳基化等反应。然而，通过C-F键裂解有效构建C-Het键的方法相对有限。基于上述背景，本文报道了首例光催化Lewis酸促进的三氟甲基芳烃选择性脱氟醚化反应，为构建多样化的芳基二氟甲基醚[ArCF2X-FG (X= S, O, Se)]提供了重要策略(图2b)。这一成果以“Construction of C−X (X = S, O, Se) Bonds via Lewis Acid-Promoted Functionalization of Trifluoromethylarenes”为题发表在ACS Catal.上。
图2. CF3基团选择性脱氟官能化策略（图片来源：ACS Catal.）
作者首先选用市售的对甲氧基苯硫酚（1a）与1,3-双三氟甲基苯（2a）当做模型底物，经过对碱、光催化剂、添加剂和溶剂的筛选，确定最优的反应条件为：在室温条件下，乙腈和三氟乙醇为溶剂，叔丁醇钠（1.5 equiv.）为碱，N-苯基吩噻嗪（PTH）为光催化剂以及三氟甲烷磺酸钪（30 mol%）作为添加剂，395 nm紫色LED作为光源（图3）。
图3. 反应条件优化（图片来源：ACS Catal.）
接着，在最优的条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察。各类芳基硫酚在标准条件下均能以中等较高的收率生成相应的芳基二氟硫醚产物。不同的三氟甲基芳烃也同样适用于该反应。同时，该催化体系也成功应用至药物分子以及生物活性分子后期官能团修饰上，为复杂多样的结构分子编辑提供了可行性思路（图4）。
图4. 底物使用范围研究（图片来源：ACS Catal.）
随后，作者还试图将该底物的范围扩展到其他亲核试剂，包括苯酚以及苯硒酚（图5a），在加热的条件下，以中等收率获得目标化合物。此外，作者还进行了的克级规模合成，目标产物3a同样取得了良好的收率。使用不同的反应条件对3a进行转化，还可以获得一系列高附加值的含氟功能砌块（图5b）。
图5. 合成应用及衍生化（图片来源：ACS Catal.）
为了探究可能的反应机理，作者进行了一系列机理验证实验。首先在标准反应条件下加入TEMPO（2.0 equiv），反应完全被抑制，并可以通过HRMS检测到TEMPO加合物A的生成，说明该反应涉及自由基机理，揭示了二氟苄基自由基的存在（图6a）。对照实验发现，当没有光催化剂参与反应时，也有55%的目标产物3a获得，作者推测底物之间可能形成了电子给体-受体（EDA）络合物，进而完成目标产物的构建。为了验证这一假设，作者使用芳基硫酚钠替代PTH以及t-BuONa，同样也能获得目标分子（图6b）。使用当量的光催化剂以及过硫化合物参与反应，并发现目标化合物有23%的收率，并且不能有效形成EDA络合物的烷基硫醇也可以得到相应的产物，这也进一步证实了光催化剂介导的SET还原过程的可能性（图6c）。
接着，为了进一步阐明Sc(OTf)3在反应中所起的作用，作者对各个反应组分进行了UV-vis光谱分析，发现1a, 2a, t-BuONa以及Sc(OTf)3混合时出现了明显的红移（图6e）。此外，通过CV（循环伏安法）测试发现，催化量的Sc(OTf)3可以将2a的还原电位降低0.11 V（图6f），以上结果进一步表明，Sc(OTf)3在SET以及EDA路径均扮演着重要角色。为了深入了解该反应机制，作者还进行了开光灯实验（图6g）以及量子产率（Φ =1.05）的计算。结果表明，反应过程中光是必不可少的，同时也从侧面初步排除链式自由基机理过程。
图6. 机理研究（图片来源：ACS Catal.）
根据上述的实验结果，作者提出了两条可能的反应机理来解释这一现象（图7）。首先，在路径a中，硫酚1在碱的作用下，去质子生成硫代阴离子中间体C。然后，C与缺电子的三氟甲基芳烃2和Sc(OTf)3形成EDA络合物E。接着，络合物内部发生电子传递并消除氟负离子，产生所需的C−S键交叉偶联产物3。在路径b中，需要通过光激发的PTH*对三氟甲基芳烃2进行SET还原。此时，Sc(OTf)3起到了降低还原电位的作用，并产生氧化性PTH+•和阴离子自由基中间体A。伴随着氟负离子的离去，得到亲电的二氟碳自由基B。同时，PTH+•将原位生成的硫代阴离子C氧化为亲核自由基或二硫化物化合物D。最后，极性匹配的自由基B和D之间发生自由基-自由基交叉偶联，获得所需的产物3。作者认为两种途径可能在整个反应中起到协同作用。
图7. 可能机理（图片来源：ACS Catal.）
该工作近期发表在ACS Catal.上（ACS Catal. 2023, 13, 7339−7346, DOI: 10.1021/acscatal.3c00669）。本篇工作的通讯作者为合肥工业大学许华建教授，合肥工业大学徐俊副研究员为该论文的第一作者。上述工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划和中央高校基础科研业务费的资助。
