分子识别是生物界实现复杂功能的核心，它激发了对人工宿主合成的持久兴趣。而设计合成具有多客体容纳能力的人工受体被认为有望在催化、传感、传输等领域带来新的应用。然而，迄今为止所报道的仿生笼大多只能结合2-4个客体，仅极少数的可结合5-8个客体，具有更高客体捕获能力的自适应型仿生笼的设计合成仍是超分子化学工作者所面临的一个巨大挑战，尚未实现在单个分子笼中结合多个超过宿主空腔大小的客体分子现象。此外，对于多位点、多客体主-客体作用定量分析的量化方法学仍有待开发。近日，中山大学苏成勇教授课题组在该领域取得了新进展，相关研究成果发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.3c09491）。

苏成勇教授课题组采用金属配体分步组装方法构筑了一种具有12个自适应口袋的菱形十二面体仿生笼[(Zn/Fe)₈Pd₆-MOC-16]，其可通过多种作用模式结合4-24，甚至更高数目的客体分子，表现出令人惊讶的多层次高阶主-客体作用复杂性，并呈现出金属中心动态性决定的主-客体自适应性。笼和客体分子之间所表现出来的主-客体动态契合现象涵盖并超越了已知的蛋白质相互作用中的“诱导契合”和“构象选择”双重性（见图1）。同时，严谨的溶液主-客体结合行为研究表明，对于多位点、多客体结合体系，采用多种不同的技术手段获取可靠的主-客体结合信息是至关重要的，而依赖过于分简化的多客体量化研究方法将会存在很大的不确定性。

图1. 金属-有机笼的多客体结合模型（来源：J. Am. Chem. Soc.）

大量的晶体结构分析表明，三齿配体ML₃与Pd²⁺组装而成的菱形十二面体动态仿生笼[(Zn/Fe)₈Pd₆-MOC-16]的12个开放菱形窗口，为客体封装提供了多重亚空腔，可结合4-24个客体。该笼对不同客体分子表现出前所未有的复杂结合模式，与通常将多客体结合视为相同和等效过程的作用模式相反。金属中心的动态性赋予了每个口袋灵活的构型变化，使其可根据客体分子的大小、数目进行自适应构象调整，从而表现出丰富的多层次高阶主-客体适配性，不仅涵盖了蛋白质相互作用中的“锁-钥匙原理”、“导契合”、“构象选择”，还扩展到了相互诱导契合以适应超大杯芳烃客体。

金属配位中心的动态活性在赋予笼构型动力学方面发挥着重要作用。与相对稳定的Fe₈Pd₆超分子笼相比，不稳定的Zn中心可使Zn₈Pd₆笼更具动态性，从而对各种客体均表现出更加优异的自适应特性，可通过配体的扭转和窗口的变形对客体产生自适应识别，并封装多个超大客体Calix[4]以产生新的客体包结模式（图2）。

作者利用¹H NMR滴定、¹H-DOSY、HR-ESI-MS等光谱分析技术结合X-射线单晶结构分析结果，对主-客体溶液动力学进行了深入研究（图3），并揭示了该多口袋仿生笼对不同客体的高阶分级封装现象的机理和逐步结合机制。根据主-客体的兼容性，笼首先通过“锁-钥匙原理”或“诱导契合”效应在其顶部或者底部窗口口袋中捕获客体分子，然后再根据笼变形程度和主-客体适应性，剩余的窗口口袋呈现出多样化的结合行为，可封装或者不封装更多的客体，进而产生分级和高阶主-客体复合物(G)n_t-n_m-n_b⊂H。这不仅为多客体结合分子笼的主-客动力学提供了概念模型，也为合理设计具有多客体容纳能力的仿生笼结构提供了指引。严谨的溶液主-客体结合行为研究表明，将多客体或多位点主-客体系视作单一化或均一化的简单模型的传统处理方法，忽略了潜在的主-客体作用复杂性和动态性，可能会给出错误的解释。

该工作揭示了多位点、多客体单分子笼可能发生的结合行为的复杂性，以及笼结构的细微变化如何影响客体的结合行为。这意味着开发合成和分析方法以推动大容量宿主超分子在未来药物传递、信号转导、仿酶催化等领域的应用仍面临诸多挑战。

相关成果以“Dynamic Metallosupramolecular Cages Containing 12 Adaptable Pockets for High-Order Guest Binding Beyond Biomimicry”为题发表于J. Am. Chem. Soc. 2023，DOI: 10.1021/jacs.3c09491。文章的通讯作者为中山大学苏成勇教授，其博士研究生黄银慧为论文第一作者。