近日，Cimeio Therapeutics宣布，将与宾夕法尼亚大学Perelman医学院细胞免疫疗法中心的Saar Gill博士开展临床前合作，以研究和评估一种靶向CD45的通用CAR-T细胞的血液肿瘤治疗潜力。

CD45是较少见的药物开发靶点，主要原因是其在除红细胞和血小板外的所有造血干细胞(HSCs)中均有表达。因此，尽管CD45具有控制免疫系统信号通路的作用，以及在血液肿瘤细胞中高表达，具有作为药物靶标开发潜力，但还是鲜有人去开发CD45。

如果按照传统的CAR-T细胞治疗去设计和开发CD45 CAR-T细胞，是不行的。

因为会导致CD45 CAR-T无差别攻击表达CD45的细胞，无论是肿瘤细胞还是正常细胞，会造成严重的毒副作用。

但也有一个好处就是，CD45 CAR-T可以攻击所有表达CD45的细胞，即可以用于所有的血液肿瘤，成为一种血液肿瘤通用的CAR-T细胞治疗，因为几乎所有血细胞上都高度表达CD45。

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为了实现CD45 CAR-T的肿瘤杀伤作用，同时保证安全性，Cimeio公司和宾大团队进行合作，结合Cimeio公司专有的Shielded Cell & Immunotherapy Pairs™（细胞屏蔽技术和配对免疫技术），开发CD45 CAR-T细胞与配对的CD45表位编辑造血干细胞（HSC）组合疗法。

利用基因编辑工具对健康HSC细胞进行工程化，改变HSC表面的CD45的某单一氨基酸，使其成为一种CD45变体，并不影响原本的功能；但是CD45 CAR-T并不会结合该CD45变体，从而实现CD45 CAR-T能够杀死表达CD45的肿瘤细胞，而不影响正常的HSC。

这种CAR-T细胞与工程化HSC的组合被称为细胞屏蔽与配对免疫技术 ，目前Cimeio公司已经在多种靶标上（例如CD45、CD123、CD117等）上进行了相关的研究，表明通过对HSC细胞表面蛋白的工程，可以保护其免受靶向疗法（包括抗体、T细胞接合剂、ADC和CAR-T）的攻击。除了CD45 CAR-T，Cimeio公司还在开发CD45靶向抗体偶联药物，配合其配对免疫HSC技术，用于治疗血液肿瘤和自身免疫性疾病等适应症。

小编简评：尽管在这种组合疗法在概念上可以成立，临床前研究也提供了一定的数据支持；但是真正用到人体上，存在的风险因素还是很大；此外其复杂的治疗方案可能会产生更高的治疗成本和研发支出，以及监管的挑战。简而言之，临床转化具有较大的挑战。

上个月，Saar Gill博士和Carl June教授合作发表在Science Translational Medicine上的一篇文章，展示了这种CAR-T细胞与CD45表位编辑HSC的临床前数据。

利用CRISPR腺嘌呤碱基编辑技术在HCS上进行表位编辑，使其成为CD45变体，CD45表位编辑的HSC在体内具有持续和分化能力，且不会被CD45 CAR-T所识别和攻击，且CD45 CAR-T能够正常识别肿瘤细胞，包括急性髓系白血病、B细胞淋巴瘤和急性T细胞白血病细胞。然后将工程HSC与CD45 CAR-T配合回输小鼠，观察到这种方法成功杀死血液系统恶性肿瘤并重建了造血系统。

小编简评：尽管在这种组合疗法在概念上可以成立，或许在临床前研究中也可以提供一定的数据支持；但是真正用到人体上，存在的风险因素还是很大；此外其复杂的治疗方案可能会产生更高的治疗成本和研发支出，以及监管的挑战。

事实上，基于CD45的广泛表达以及生物学功能，能够通过调节淋巴细胞存活、细胞因子反应和TCR信号传导来控制免疫功能，也正在成为部分研究团队和公司所关注的治疗靶点。

总部位于马萨诸塞州的Magenta Therapeutics，正在开发CD45 ADC药物。正在进行IND申请，用于自身免疫性疾病，移植排斥反应等；Fred Hutchinson Cancer Center使用抗体（Anti-CD45 Monoclonal Antibody BC8-B10）进行非恶行疾病的临床研究；Perron等正在开发CD45抑制剂211 (2-[(4-acetylphenyl) amino]−3- chloronaphthoquinone)。