导语
稠合喹唑啉酮是一种重要的结构单元，广泛存在于天然产物和药物分子中，具有抗癌、抗病毒、抗炎、抗抑郁等生物活性。在制药领域，将羧酸酯基团引入药物分子中可以改变母体药物的理化性质，从而增强药物的亲脂性和膜渗透性来提高药物的生物活性。自然界存在着许多具有酯基的喹唑啉酮骨架天然生物碱，如cephalanthrin A, phaitanthrin B, leucomidine C, phaitanthrin D和 phaitanthrin E（图1）。由于该类化合物有着优异的生物活性，探索新颖、高效的方法合成结构多样的酯化喹唑啉酮衍生物引起了研究者们的广泛关注。
图1.代表性的喹唑啉酮和双环脒分子（来源：Org. Chem. Front.）
重庆医科大学药学院杜飞副教授课题组近期在串联反应高效构建稠杂环小分子方面取得了一些进展（ACS Catal., 2023, 13, 15203-15211；J. Org. Chem., 2023, 88, 5861-5874）。基于前期构建多样性稠杂环小分子化合物研究，近日，该团队开发了一种烷氧羰基自由基引发的腈插入/远程未活化C(sp2)-H和C(sp3)-H官能化反应。该反应高效构建了酯化的稠合喹唑啉酮和双环脒衍生物，相关研究成果发表在Org. Chem. Front., 2024, DOI: 10.1039/D4QO00607K上。
前沿科研成果
烷氧羰基化引发的腈插入/远程C(sp2)-H和C(sp3)-H官能团化合成酯化的喹唑啉酮和双环脒研究
近年来，开发新的合成方法来高效构建稠合喹唑啉酮是研究的热点。其中大多数方法需要预先合成含有羟基、碘、烯基的4(3H)-喹唑啉酮，通过该策略只构建了一个新环（图2）。目前，基于过渡金属/光催化自由基对N-氰基酰胺烯烃加成/腈插入/环化策略合成了膦酰化、氟烷基化、磺化稠合喹唑啉酮衍生物。然而，大多数的方法仍然需要高温、过氧化物以及仅实现了远程C(sp2)-H官能团化。尽管取得了重要的研究进展，但在1）避免使用高温和强氧化剂的条件，2）在不预合成喹唑啉酮的情况下，构建多种含酯的喹唑啉酮类衍生物仍然是一个具有挑战性的目标。
图2.前期合成喹唑啉酮常用的策略（来源：Org. Chem. Front.）
杜飞课题组开发了一种烷氧羰基自由基引发的腈插入/远程未活化C(sp2)-H和C(sp3)-H官能化反应。该反应用简便易得的酰氯酯衍生物作为烷氧羰基自由基前体，通过光催化实现了烷氧羰基自由基对N-氰基酰胺烯烃的加成/腈插入/环化接力过程。当连接烯烃底物取代基为芳环时，实现了远程未活化C(sp2)-H环化，构建了酯化稠合喹唑啉酮衍生物，当底物中取代基为烷基时，可实现远程未活化C(sp3)-H官能团化，构建另一类具有潜在药用价值的双环脒类衍生物（图3）。
图3：烷氧羰基自由基引发的腈插入/远程未活化C-H官能化反应（来源：Org. Chem. Front.）
作者使用N-氰基酰胺烯烃1a和草酰氯单乙酯2a为模板底物展开研究，发现在蓝光和碳酸银作用下，最终能以87%的收率得到目标产物3a。随后作者对底物的普适性进行了考察， 发现底物N-氰基酰胺烯烃1和草酰氯单烷基/芳基酯2都具有良好的兼容性（图4-5）。另外，作者还实现了多样性酯化双环脒类衍生物5的合成（图6）。
图4：N-氰基酰胺烯烃底物范围（来源：Org. Chem. Front.）
图5：酰氯酯底物范围（来源：Org. Chem. Front.）
图6：构建酯化双环脒类衍生物底物范围（来源：Org. Chem. Front.）
随后，作者展开了应用研究，发现该反应可放大到5 mmol，反应效果良好；催化产物3n可以发生选择性还原、环化以及水解反应，得到cruciferane analogue 8和cephalanthrin A analogue 9（图7）。
图7：应用研究（来源：Org. Chem. Front.）
作者还研究了反应机理。通过自由基捕获实验表明了该反应为自由基反应。最后，不加烯烃底物1a，向反应体系加入TEMPO，在标准条件下反应，通过LC-MS检测到了相应的捕获产物，证明了烷氧羰基自由基是由碳酸银和草酰氯单乙酯在蓝光条件下产生的（图8）。
图8：机理实验（来源：Org. Chem. Front.）
基于上述研究及文献报道，作者提出了一种可能的反应机理（图9）。草酰氯单乙酯2a与碳酸银在蓝光照射下，通过单电子转移过程生成酰基自由基，然后脱羰基生成乙氧羰基自由基A。乙氧羰基自由基A被烯烃1a捕获，生成烷基自由基B，随后烷基自由基B经过5-exo-dig环化，得到亚胺自由基C，接着亚胺自由基C发生6-endo-trig环化，生成自由基中间体D，中间体D被AgIICO3氧化生成阳离子中间体E，随后E去质子化得到酯化喹唑啉酮3a。
图9：可能反应机理（来源：Org. Chem. Front.）
总结：杜飞课题组开发了一种烷氧羰基自由基引发的腈插入/远程未活化C(sp2)-H和C(sp3)-H官能团化反应。该反应高效构建了酯化的稠合喹唑啉酮和双环脒衍生物。
研究成果近期发表在Org. Chem. Front.期刊上，重庆医科大学药学院硕士生蔡绍群为该论文第一作者，重庆医科大学药学院杜飞副教授为论文通讯作者，此项研究得到了重庆市自然科学基金、重庆医科大学人才引进启动金的支持。最后感谢学校、学院提供的科研平台和支持。
