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西北大学朱佃虎课题组OCF:醇和硫醇的直接脱羟基(巯基)黄原酸酯化反应
2024-06-05 109




导语

烷基黄原酸酯被广泛用作有机合成中间体,可以在合成化学中方便地转化成其他重要的官能团衍生物。利用自然界中大量易得的醇进行脱羟基黄原酸酯化反应代表了烷基黄原酸酯一种很有前途的合成方法,但很少被探索,主要是由于其挑战性的活化模式。近日,西北大学朱佃虎课题组发展了在温和条件下,利用易于获取和室温稳定的亲电性N-乙基黄原酸酯邻苯二甲酰亚胺通过极性反转的策略,实现了一级和二级醇的直接脱羟基黄原酸酯化反应,具有出色的官能团兼容性,可以兼容对还原剂敏感的氰基和硝基、未受保护的活性基团(-NH2和-OH)以及双键和三键等。和传统策略相比,这种不需使用卤化物的Mitsunobu型反应方法为有机合成中合成烷基黄原酸酯化合物提供了一条新的绿色途径。此外,脂肪族硫醇也可以成功地进行脱巯基黄原酸酯化反应来产生相应的sp3C-黄原酸酯化产物。值得注意的是,黄原酰胺和黄原酸硫酯基团也可以通过这种策略转化为所需的烷基底物。广泛的底物范围、出色的官能团相容性和生物活性分子的后期功能化使该方法作为一种新型有吸引力的策略,可以快速地将SC(S)R(R = OEt,Oalkyl,NEt2和SEt)连接在复杂的烷基链上。相关成果以“Direct Dehydroxy(sulfhydryl)xanthylation of Alcohols and Thiols”为题发表在Organic Chemistry Frontiers2024, DOI: 10.1039/D4QO00608A)。




前沿科研成果


醇和硫醇的直接脱羟基(巯基)黄原酸酯化反应


有机黄原酸酯及其类似物因其在众多农用化学品和医药、有机合成、材料科学中的广泛应用,成为科学研究关注的焦点。作为合成化学中的重要官能团,烷基黄原酸酯化合物在著名的Chugaev消除和Barton-McCombie脱氧中的广泛应用,可以从简单的醇中产生高附加值的(Z)-烯烃和烷基自由基,这对有机合成中碳水化合物的修饰具有深远的影响。此外,著名的Leuckart硫酚反应通过与重氮盐的亲核黄原酸酯化反应,实现了有价值的苯硫酚的快速合成。此外,在光、热或引发剂的存在下,有机黄原酸酯化合物通常用作烷基、酰基或氮自由基的前体,用于有机合成化学中的后续转化。最重要的是,RAFT聚合工艺可以将黄原酸酯基团引入到长烷基链中,选择性合成高支化功能材料,为高分子材料的功能改良提供了新的方法。因此,开发简单而新颖的策略来有效合成有价值的有机黄原酸酯化合物是学术界和工业界的共同兴趣。

与芳基或烯基黄原酸酯化合物的研究相比,烷基黄原酸酯化合物是有机合成中最重要和应用最广泛的中间体。传统上,构建烷基黄原酸酯化合物的常用策略是利用乙基黄原酸钾对烷基卤化物的亲核取代反应(图一A)。最近,使用黄原酸酯合成子作为自由基受体或供体来源的自由基黄原酸酯化反应已成为亲核取代反应有价值的替代方案。值得注意的是,Alexanian课题组在光活化条件下,使用独特的 N-乙基黄原酸酯酰胺试剂建立了一种新的烷烃 C-H 自由基黄原酸酯化或脱羧自由基黄原酸酯化反应,可以解锁各种碳氢化合物的后续官能团化转化(图一B)。然而,上述策略通常需要预制的烷基卤化物或昂贵的自由基黄原酸酯化试剂。考虑到可持续发展的绿色化学理念,无有机卤化物参与的、使用自然界大量易得的醇作为烷基源合成烷基黄原酸酯化合物是一个有吸引力的领域。

图一 烷基黄原酸酯化合物的合成策略(来源:OCF

众所周知的 Mitsunobu 反应是由烷基或三芳基膦和偶氮二甲酸二烷基、偶氮二甲酸酯的氧化还原组合介导的伯醇或仲醇与弱酸性亲核试剂(Nuc-H)之间的双分子亲核取代反应(SN2反应)。该反应因其广泛的底物范围、优异的立体特异性和温和的反应条件而在有机合成和药物化学中发挥了特殊作用。这些酸性亲核试剂 (Nuc-H)可耐受羧酸、氟化醇、酚类、酰亚胺、异羟肟酸酯、肟、吡啶和咪唑盐、嘧啶碱基、β-酮酯和三甲基甲烷三羧酸酯,从而为现代药物设计制备了各种功能多样化的分子。到目前为止,Mitsunobu类型的黄原酸酯化反应尚未报道,但其是合成烷基黄原酸酯化合物的一种理想方法。硫醇或活性硫亲核试剂可参与Mitsunobu反应,产生构型相反的硫醚或硫酯;然而,当我们尝试在三烷基或三芳基膦/DEAD活化下,脂肪醇和乙基黄原酸钾进行 Mitsunobu反应时,我们并未检测到所需的脱氧黄原酸酯化产物(图一C)。受胡喜乐课题组将亲电型三氟甲硫基化试剂用于羧酸的脱氧三氟甲硫基化反应的启发,我们希望使用课题组先前开发的N-乙基黄原酸酯邻苯二甲酰亚胺作为亲电型黄原酸酯化试剂,实现天然丰富醇的直接脱羟基黄原酸酯化反应,快速获得所需的烷基黄原酸酯化产物。多种伯醇和仲醇进行的脱羟基官能团化反应,证明了亲电型黄原酸酯化试剂的新颖反应性,在温和条件下以良好的收率和出色的官能团相容性实现了醇的高效脱羟基黄原酸酯化反应(图一D)。此外,脂肪族硫醇也可顺利地经历去巯基的黄原酸酯化反应,来产生相应的sp3C-黄原酸酯化产物。值得注意的是,我们还报告了通过这种Mitsunobu策略,可以将黄原酰胺和黄原酸硫酯基团引入到烷基底物中。

反应尝试和优化
在不同膦活化剂的作用下,脂肪醇和乙基黄原酸钾进行的 Mitsunobu 反应均没有成功(图二A)。随后,我们将工作重心转移到研究 3-苯基-1-丙醇 (1as)与亲电型黄原酸酯化试剂 (2a-2e)在室温下直接脱羟基黄原酸酯化的可行性(图二B)。初步尝试证明亲电型的EtO(S)CS-SC(S)OEt(2a)不能将黄原酸酯基团引入到1as的烷基链中。在PPh3活化下,将1as与N-乙基黄原酸酯琥珀酰亚胺(2b)或N-乙基黄原酸酯二甲基海因(2c)在THF中的反应依旧没有得到令人满意的转化,而使用N-乙基黄原酸酯糖精(2e)作为亲电型试剂,目标产物的收率较低。令人高兴的是,课题组开发的N-乙基黄原酸酯邻苯二甲酰亚胺(2d)可以促进预期的脱羟基黄原酸酯化反应,在PPh3的介导下可以55%的收率生成目标的产物(4as)。随后,我们通过选择2d作为模板的黄原酸酯化试剂,进行了系统探索研究,以获得最佳的反应条件(图二C)。考虑到三价磷在醇底物(1as)和黄原酸酯化试剂(2d)的活化中起着重要的作用,我们筛选了一系列烷基或芳基膦添加剂:PCy3或P(OMe)3没有产生所需的黄原酸酯化产物,而使用P(nBu)3或P(NMe2)3作为活化剂时经过3小时反应可以提供16-46%的收率。对照实验表明,简单而廉价的三苯基膦(3e)是这种Mitsunobu型脱羟基黄原酸酯反应最有效的活化剂,而其他三价膦如三(4-氟苯基)膦(3f)、三(4-甲氧基苯基)膦(3g)、三(2-呋喃基)膦(3h)的结果并不令人满意。此外,我们还探讨了溶剂对偶联反应的影响:DCE溶剂可以46%的收率提供目标产物4as,而使用MeCN的时候,我们并未观察到目标产物的生成。正如预期的那样,反应时间延长至6小时,产率略有提高(72%);相比之下,当在0.5小时内进行脱羟基黄原酸酯化时,反应生成了87%收率的目标化合物,这代表了最佳的反应条件。

图二 反应尝试和优化(来源:OCF

醇类和硫醇的脱羟基(巯基)黄原酸酯化

图三 醇类和硫醇的脱羟基(巯基)黄原酸酯化(来源:OCF

在获得最佳条件后,我们考察了脱羟基黄原酸酯化反应中醇的底物范围(图三)。总体而言,在芳香环的邻位、间位、对位具有供电子或吸电子取代基团的多种苯甲醇均能顺利地进行,以良好到优异的收率(43-92%)得到相应的C-黄原酸酯化产物,并显示出优异的反应性和官能团相容性。许多官能团,包括甲氧基、苯氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、酯基、氰基和硝基,在该反应中都能耐受(4aa-4an)。值得一提的是,对还原剂敏感的硝基(4ah)也可以在我们的体系中兼容。此外,在该转化中我们还测试了萘-1-醇底物,并在简单的柱层析纯化后以61%的收率得到所需产物(4ao)。除苯甲醇外,其他长链的烷基伯醇,包括苯乙醇、3-苯基-1-丙醇、4-苯基-1-丁醇,被证明也可适用于这种Mitsunobu型黄原酸酯化反应(4ap-4at)。为了进一步说明该策略的出色官能团相容性,我们还进行了未保护的活性基团(如-NH2和-OH)和受保护的胺衍生醇的脱氧转化,可以得到中等到优秀收率的目标产物(4aq-4ar,4au-4av)。特别是,对亲电试剂敏感的氰基、双键和三键(4af、4aj、4aw-4az)也可以保留在我们的反应中,从而允许其在随后进行官能团的转换。令人鼓舞的是,这种简单的方案也可以应用于结构多样化的杂环烷基醇,如吡啶-2-甲醇、2-(吡啶-2-基)乙-1-醇、2-(噻吩-3-基)乙-1-醇和色氨醇的转化,分别以56%、57%、44%和66%的收率提供所需的烷基黄原酸酯化产物(4ba-4bd)。此外,当使用具有空间位阻的仲醇(2,3-二氢-1H-茚-2-醇和甲基-2-羟基-2-苯乙酸酯)作为该策略中的模板底物时,可以获得令人满意的收率(4be-4bf)。根据反应性的总体趋势,我们还测试了具有大空间位阻的仲醇或叔醇底物,例如2-甲基-1-苯基丙烷-1-醇或2-甲基-1-苯基-2-丙醇,但是这些脱氧转化并不令人满意(4bg-4bh)。随后,在温和的条件下,我们尝试使用N-乙基黄原酸酯邻苯二甲酰亚胺2d对烷基硫醇进行脱巯基的黄原酸酯化转化,来扩大sp3C-黄原酸酯化合物的合成方法。如图三底部所示,这种脱巯基的官能团化策略很少被研究,是对传统Mitsunobu反应的重要补充。在PPh3的帮助下,一系列烷基硫醇,包括环己基硫醇、苄基硫醇、2-巯基乙酸乙酯、3-巯基丙酸甲酯,可以通过脱硫官能团化成功地获得中等到良好收率的烷基黄原酸酯产物(4bi-4bo,41-68%)。

脱羟基黄原酸酯化、黄原酰胺化和黄原酸硫酯化
随着sp3C-乙基黄原酸酯化方法的成功开发,我们接下来研究了醇与其他亲电黄原酸衍生试剂的脱羟基官能团化反应(图四),这是黄原酸酯化学中一个有吸引力但很少报道的研究。黄原酸衍生的甲酯、异丙酯、正己酯、环己酯、苯乙酯,可与3,5-二甲氧基苯甲醇有效地脱氧偶联,在标准条件下得到中等收率的多种脱氧黄原酸酯化产物(5aa-5ad)。正如预期的那样,这种转化也可用于噻吩-2-乙酯、N-Boc-4-哌啶甲酯、4-戊烯-1-酯(5ae-5ah)的亲电型黄原酸酯化试剂,可以顺利得到相应的sp3C-黄原酸酯化产物。这些多样化的黄原酸酯化试剂在醇的脱羟基黄原酸酯化过程中表现出良好的耐受性,可以保留烯基、Boc保护的胺基、芳环和噻吩杂环等多种官能团。此外,该方案还可以45-96%的收率(5ai-5aj)将-SC(S)R(R = NEt2和SEt)基团转移到脂肪族分子中,为含有黄原酰胺或黄原酸硫酯的烷基化合物的合成提供了一种新的策略。

图四 脱羟基黄原酸酯化、黄原酰胺化和黄原酸硫酯化(来源:OCF

合成应用
随后,我们以82%的收率(2.23 g)获得了S-(3,5-二甲氧基苄基)O-二硫代碳酸乙酯4am的克级规模制备,突出了该方法在有机合成中的潜在应用性(图五)。这种Mitsunobu偶联也可以成功地应用于从其他工业原料衍生醇的直接脱羟基黄原酸酯化反应。例如,4-甲氧基苯乙烯6aa的氢化-氧化逐步制备的4-甲氧基苯乙醇,可以有效地获得55%收率的sp3C-乙基黄原酸酯8aa。此外,通过NaBH4还原苯乙酮生成了高产率的甲基取代仲醇底物7ab,通过我们的方案可以46%的收率转化为相应的脱羟基黄原酸酯偶联产物。值得注意的是,4-(1-羟乙基)苯酚7ac来源于MeMgI对4-羟基苯甲醛的亲核加成反应,可以顺利地以67%的收率获得所需的黄原酸酯化产物8ac,并保留芳基上活泼的酚羟基。简单、温和的反应条件以及良好的官能团耐受性使该方法能够应用于结构复杂的生物活性分子或含有羟基的药物类似物骨架的后期脱羟基黄原酸酯化反应(图六)。源自羧酸抗炎药萘普生和酮洛芬的烷基羟基底物可以与试剂2d偶联,以57-59%的产率产生相应的 sp3C-乙基黄原酸酯(10aa-10ab)。同样,在标准反应条件下,酯化氨基酸N-Boc L-苯丙氨酸的修饰也可以脱氧产生所需的黄原酸酯化产物(10ac)。此外,非甾体抗炎N-杂环药物吲哚美辛衍生物也可兼容,以优异的收率(83%,10ad)有效地转化为所需的烷基黄原酸酯。值得注意的是,用于治疗动脉硬化和高脂血症的Linolyl alcohol在标准反应条件下作为候选底物,可以98%的收率(10ae)提供相应的黄原酸酯化产物。最后,艾地苯醌作为治疗帕金森病或阿尔茨海默病的著名脑代谢药物,通过这种亲电乙基黄原酸酯化试剂2d,获得了57%收率的脱氧修饰产物(10af),并显示出了与活性碳-碳双键的相容性。

图五 克级规模制备(来源:OCF

图六 合成应用(来源:OCF

机理研究及机理
为了深入探索醇的直接脱羟基黄原酸酯化反应的作用模式,我们进行了对照实验。反应完成后,三苯基氧膦和邻苯二甲酰亚胺均可以通过1H NMR谱图检测,表明PPh3确实参与了醇的脱氧过程。随后,我们通过动态跟踪实验研究了1as、2d和PPh3在不同反应时间的反应。通过详细的1H NMR分析,我们发现反应在15分钟内几乎进行完全。当反应时间延长至20-30分钟时,目标产品的转化率没有明显的改善。此外,我们在跟踪实验中还发现了三苯基氧膦的生成,并且随着反应时间的延长,三苯基氧膦的生成量不断增加,并伴随着三苯基膦的消耗。根据初步的机理研究和文献报告,我们提出了一种醇(硫醇)直接脱羟基(巯基)黄原酸酯化反应的合理机制。PPh3进攻亲电型的N-乙基黄原酸酯邻苯二甲酰亚胺(2d) ,迅速地生成了硫膦阳离子I。考虑到DMSO中苄醇(硫醇)和Phth-H之间的pKa值差距(26.9(15.3)与14.3),我们认为中间体II可能促进了脂肪醇(硫醇)的去质子化反应,得到了氧膦SC(S)OEt-两性离子加合物中间体III。最后,通过简单的β裂以SN2方式生成了所需的烷基黄原酸酯,并伴有Ph3P(X)(X=O或S)的生成。

图七 机理研究(来源:OCF

总结
朱佃虎课题组发展了一种在温和的条件下,通过易于获取和室温稳定的亲电性N-黄原酸酯邻苯二甲酰亚胺,对自然界大量易得的醇进行简单直接的脱羟基黄原酸酯化反应。该反应可以兼容对还原剂敏感的氰基和硝基、未受保护的活性基团(-NH2和-OH)以及双键和三键等。和传统策略相比,该不需使用卤化物的Mitsunobu型反应方法可能为烷基黄原酸酯化合物的合成提供了一条新的绿色途径。此外,脂肪族硫醇也可以成功地进行脱巯基黄原酸酯化反应来产生相应的sp3C-黄原酸酯化产物。值得注意的是,黄原酰胺和黄原酸硫酯基团也可以通过这种策略转化为所需的烷基底物。温和的反应条件、广泛的底物范围、出色的官能团相容性以及生物活性分子和药物类似物骨架的后期修饰的突出特点使该方案可将黄原酸酯基团引入复杂体系的烷基链中。我们认为科学界会发现这种独特的方法非常有用和强大。这种理想的策略可能会对未来烷基黄原酸酯的合成和碳水化合物的修饰产生重大影响。

本篇工作通讯作者为西北大学的朱佃虎教授。西北大学2021级硕士研究生单丁健和2023级硕士研究生江孟霖为论文的共同第一作者。上述工作得到了国家自然科学基金(21901201)、陕西省高层次人才引进项目(青年)、陕西省科技厅青年项目(2020JQ-571, 2024JC-YBMS-082)、陕西省教育厅重点实验室项目(20JS146)等经费的大力支持。
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关键词:化学技术,生物技术
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