Science后再发Nature：5类12种紫杉烷二萜的高效发散式全合成-CBG资讯-科易网技术创新

导读

最近，德国康斯坦茨大学Tanja Gaich课题组基于复杂分子骨架相互转化的通用合成策略，完成5类12种紫杉烷二萜的高效合成，并首次实现taxinine K、canataxapropellane、dipropellane C的全合成。相关研究成果发表在近期的《自然》杂志上（Nature 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-07675-8）。Tanja Gaich教授是本文通讯作者，毕业于上海有机所的潘璐博士是本文第一作者和共同通讯作者。该研究成果未采用常用的仿生策略，而是通过立体电子效应和构象控制去灵活调节多环骨架的相互转化，实现一系列紫杉烷二萜的全合成。

背景介绍和合成策略

紫杉烷二萜是最著名的天然产物家族之一，这主要归功于从中发现的强效抗癌药紫杉醇。与经典紫杉烷相比，环紫杉烷（也称紫杉烷复合物）的生物活性研究相关报道较少。已有研究报道显示，在体外和体内联合用药模型中，某些复杂紫杉烷具有显著多药耐药（MDR）-逆转活性，并能增强长春新碱治疗效果（Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1555-1558; Phytochemistry 2000, 54, 839-845）。然而，红豆杉属植物生长缓慢，从中分离提取紫杉烷缺乏可持续自然资源，因而影响了其进一步研究。

（Fig. 1，来源：Nature）

环紫杉烷的骨架复杂性和多样性，源于4种跨环C-C键，包括C3-C11蓝色键、C14-C20绿色键、C4-C12红色键和C12-C20浅棕色键。这四种跨环C-C键能以多种组合形式锲入经典6/8/6紫杉烷骨架I中，增加骨架I的额外张力和刚性并产生5个新的立体中心，形成II、VII、XI、VIII、IX这五类复杂紫杉烷骨架化合物（Fig. 1）。

Tanja Gaich课题组曾在2020年报道了复杂IX类紫杉烷canataxpropellane (6)的全合成（Science 2020, 367, 676-681），该全合成以7和8为起始原料，经Diels–Alder反应和邻-烯烃-芳烃光促环加成两步反应实现9的十克级规模合成（Fig. 2A, 图1中化合物4）。化合物9包含了复杂紫杉烷骨架85%的立体中心、95%的碳单元和大多数氧官能团。因此作者计划以其作为优势前体，通过A-F六种C-C键构建组合实现其它类紫杉烷化合物的发散式全合成（Fig. 2B）。

（Fig. 2，来源：Nature）

（图1，来源：Science 2020, 367, 676–681）

全合成研究

如Fig. 3所示，化合物9经TBAF促进逆-aldol反应发生C4-C20碎片化（A类），实现C环从船式构象转变成椅式构象，得到产物16。16经选择性加氢还原生成17（X-ray），再经筛选出的Na/液氨单电子转移还原反应（详见Table 1、2 in SI），实现C4-C12碎片化（B类），得到产物18。研究团队认为此转化受到立体电子效应控制，通过两个羰基的π键轨道和C4-C12键的σ键轨道发生重叠来实现。其中，化合物17中的内酯片段在反应中起着关键作用，相比之下含醛基的化合物29（底部）就不能发生理想转化。化合物18的C12立体构型选择性源于位阻小凸面的再质子化，以避免C12和C17位甲基间的不利1,3-双轴向相互作用。

18经筛选出的氢化铝锂还原生成三醇19（详见Table 3 in SI），19选择性转化成双甲磺酸酯20，20再发生分子内脱质子化和选择性E2消除，得到烯烃21。21的烯醇甲醚片段经水解作用转化成酮羰基，然后用Piv保护C13位羟基，得到产物22。为了构建C8位季碳立体中心，研究团队最初尝试了Corey-Chaykovsky反应、Van-Leusen反应、Wittig反应、HWE反应（详见Table 5 in SI），但这些方法都未能得到理想产物，仅得到烯醇甲醚产物或碎片化产物。后来发现可以通过分子内aldol加成/乙酰化/消除一锅反应，得到乙烯基磺内酯（sultone）产物23。23和氰化钾发生1,4-加成生成产物24，从而构建起四个连续季碳立体中心（C3、C8、C11、C15）中的最后一个C8位立体中心。

化合物24直接转化成醛或羧酸的实验都未取得成功（详见Table 6 in SI），因此采取先加氢还原成胺，然后经仿生转氨化反应生成亚胺，最后加入双氧水水解成醛25的方法（图2）。25经二氧化硒氧化和脱水消除得到二烯26，三乙基硼氢化锂还原26的醛和酯基，再用TBS保护所生成双羟基，生成产物27。为了构建C8位甲基，作者以单烯烃和双烯烃为底物，尝试了91个脱硫条件（详见Tables 7-11 in SI），包括氧化脱硫和还原脱硫。最终发现可以通过双烯烃底物27和自制钠钾合金（很危险！）发生还原脱硫反应，构建起C19甲基，然后用MOM保护所生成醇羟基，得到理想产物28。受相关键轨道重叠效应和B环构象控制影响，单烯烃底物31参与的脱硫反应会发生非理想C3-C8碎片化，相反双烯烃底物27则不受影响。

（Fig. 3，来源：Nature）

（图2，来源：Nature）

如Fig. 4所示，化合物28通过双脱TBS-双Swern氧化转化成醛33，并发生构象转变。33经筛选出的Pinacol反应（详见Table 12 in SI）和双乙酰化反应，生成产物34。34经Schenck-ene反应引入C5位羟基，并发生构象转化，得到单一异构体产物35。35经TBS脱保护、Swern氧化、Luche还原三步反应，构建起C5位立体中心，得到12-epi-taxinine K (37)。37在三乙胺条件下发生分子间脱质子化-分子内质子化，经中间体38、39，发生C12位立体构型翻转，得到II类紫杉烷taxinine K (2, X-ray)。Taxinine K (2)经Burgess反应脱水消除转化成3α,11α-cyclotaxinine NN-2 (40)，也可以和肉桂酰氯发生酯化生成taxuspine C (13)，13在光激发下发生双键异构化转化成phototaxicin II (41)。

（Fig. 4，来源：Nature）

以taxinine K (2)为前体，可以合成I、II、XI类紫杉烷。如Fig. 5所示，taxinine K (2)乙酰化后生成taxinine L (12)，12在高温下发生逆-ene反应转化成经典I类紫杉烷Δ³⁽⁴⁾-taxinine H (11)。taxinine K (2)也可发生烯醇硅醚化，再经MHAT反应发生C3-C11碎片化生成产物44，44经单电子氧化转化成Δ³⁽⁴⁾-taxinine A (10)。42的立体电子效应和烯丙基自由基43的稳定性促使C3-C11碎片化发生，这是首次发现可以通过MHAT反应发生碎片化构建经典I类紫杉烷骨架。10在光照条件下可以发生[2+2]环加成构建起C3-C11和C4-C12键，得到XI类紫杉烷20-desoxy-9-acetyltaxpropellane (14)，也可仅构建C3-C11键并发生1,5-氢迁移，生成taxinine K (2)，两者比例是2:1。

（Fig. 5，来源：Nature）

以taxinine K (2)为前体，也可以合成VIII类紫杉烷。如Fig. 6所示，taxinine K (2)在银催化下发生ICl促进反应，经中间体46、47，构建起C12-C20键，得到产物48。48经Shenvi组报道还原条件或Mukaiyama水合反应条件，分别转化成canataxapropellane (5)、dipropellane C (15)。

（Fig. 6，来源：Nature）

总结

基于复杂分子骨架相互转化合成策略，以优势中间体为前体，Tanja Gaich课题组高效实现5类12种紫杉烷二萜的全合成，并首次完成taxinine K、canataxapropellane、dipropellane C的全合成。该研究成果有助于相关紫杉烷类分子的高效合成和构效关系研究，并为其它类似复杂骨架天然产物合成提供了新的灵感。

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