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Science后再发Nature:5类12种紫杉烷二萜的高效发散式全合成
2024-07-10 63





导读




最近,德国康斯坦茨大学Tanja Gaich课题组基于复杂分子骨架相互转化的通用合成策略,完成5类12种紫杉烷二萜的高效合成,并首次实现taxinine K、canataxapropellane、dipropellane C的全合成。相关研究成果发表在近期的《自然》杂志上(Nature 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-07675-8)。Tanja Gaich教授是本文通讯作者,毕业于上海有机所的潘璐博士是本文第一作者和共同通讯作者。该研究成果未采用常用的仿生策略,而是通过立体电子效应和构象控制去灵活调节多环骨架的相互转化,实现一系列紫杉烷二萜的全合成。




背景介绍和合成策略



紫杉烷二萜是最著名的天然产物家族之一,这主要归功于从中发现的强效抗癌药紫杉醇。与经典紫杉烷相比,环紫杉烷(也称紫杉烷复合物)的生物活性研究相关报道较少。已有研究报道显示,在体外和体内联合用药模型中,某些复杂紫杉烷具有显著多药耐药(MDR)-逆转活性,并能增强长春新碱治疗效果(Bioorg. Med. Chem. Lett19988, 1555-1558; Phytochemistry 200054, 839-845)。然而,红豆杉属植物生长缓慢,从中分离提取紫杉烷缺乏可持续自然资源,因而影响了其进一步研究。

(Fig. 1,来源:Nature

环紫杉烷的骨架复杂性和多样性,源于4种跨环C-C键,包括C3-C11蓝色键、C14-C20绿色键、C4-C12红色键和C12-C20浅棕色键。这四种跨环C-C键能以多种组合形式锲入经典6/8/6紫杉烷骨架I中,增加骨架I的额外张力和刚性并产生5个新的立体中心,形成IIVIIXIVIIIIX这五类复杂紫杉烷骨架化合物(Fig. 1)。

Tanja Gaich课题组曾在2020年报道了复杂IX类紫杉烷canataxpropellane (6)的全合成(Science 2020367, 676-681),该全合成以78为起始原料,经Diels–Alder反应和邻-烯烃-芳烃光促环加成两步反应实现9的十克级规模合成(Fig. 2A, 图1中化合物4)。化合物9包含了复杂紫杉烷骨架85%的立体中心、95%的碳单元和大多数氧官能团。因此作者计划以其作为优势前体,通过A-F六种C-C键构建组合实现其它类紫杉烷化合物的发散式全合成(Fig. 2B)。

(Fig. 2,来源:Nature

(图1,来源:Science 2020367, 676–681)




全合成研究



Fig. 3所示,化合物9经TBAF促进逆-aldol反应发生C4-C20碎片化(A类),实现C环从船式构象转变成椅式构象,得到产物1616经选择性加氢还原生成17(X-ray),再经筛选出的Na/液氨单电子转移还原反应(详见Table 1、2 in SI),实现C4-C12碎片化(B类),得到产物18。研究团队认为此转化受到立体电子效应控制,通过两个羰基的π键轨道和C4-C12键的σ键轨道发生重叠来实现。其中,化合物17中的内酯片段在反应中起着关键作用,相比之下含醛基的化合物29(底部)就不能发生理想转化。化合物18的C12立体构型选择性源于位阻小凸面的再质子化,以避免C12和C17位甲基间的不利1,3-双轴向相互作用。

18经筛选出的氢化铝锂还原生成三醇19(详见Table 3 in SI),19选择性转化成双甲磺酸酯2020再发生分子内脱质子化和选择性E2消除,得到烯烃2121的烯醇甲醚片段经水解作用转化成酮羰基,然后用Piv保护C13位羟基,得到产物22为了构建C8位季碳立体中心,研究团队最初尝试了Corey-Chaykovsky反应、Van-Leusen反应、Wittig反应、HWE反应(详见Table 5 in SI),但这些方法都未能得到理想产物,仅得到烯醇甲醚产物或碎片化产物。后来发现可以通过分子内aldol加成/乙酰化/消除一锅反应,得到乙烯基磺内酯(sultone)产物2323和氰化钾发生1,4-加成生成产物24,从而构建起四个连续季碳立体中心(C3、C8、C11、C15)中的最后一个C8位立体中心。

化合物24直接转化成醛或羧酸的实验都未取得成功(详见Table 6 in SI),因此采取先加氢还原成胺,然后经仿生转氨化反应生成亚胺,最后加入双氧水水解成醛25的方法(图2)。25经二氧化硒氧化和脱水消除得到二烯26,三乙基硼氢化锂还原26的醛和酯基,再用TBS保护所生成双羟基,生成产物27。为了构建C8位甲基,作者以单烯烃和双烯烃为底物,尝试了91个脱硫条件(详见Tables 7-11 in SI),包括氧化脱硫和还原脱硫。最终发现可以通过双烯烃底物27和自制钠钾合金(很危险!)发生还原脱硫反应,构建起C19甲基,然后用MOM保护所生成醇羟基,得到理想产物28。受相关键轨道重叠效应和B环构象控制影响,单烯烃底物31参与的脱硫反应会发生非理想C3-C8碎片化,相反双烯烃底物27则不受影响。

(Fig. 3,来源:Nature

(图2,来源:Nature

Fig. 4所示,化合物28通过双脱TBS-双Swern氧化转化成醛33,并发生构象转变。33经筛选出的Pinacol反应(详见Table 12 in SI)和双乙酰化反应,生成产物3434经Schenck-ene反应引入C5位羟基,并发生构象转化,得到单一异构体产物3535经TBS脱保护、Swern氧化、Luche还原三步反应,构建起C5位立体中心,得到12-epi-taxinine K (37)37在三乙胺条件下发生分子间脱质子化-分子内质子化,经中间体3839,发生C12位立体构型翻转,得到II类紫杉烷taxinine K (2, X-ray)。Taxinine K (2)经Burgess反应脱水消除转化成3α,11α-cyclotaxinine NN-2 (40),也可以和肉桂酰氯发生酯化生成taxuspine C (13)13在光激发下发生双键异构化转化成phototaxicin II (41)

(Fig. 4,来源:Nature

以taxinine K (2)为前体,可以合成I、II、XI类紫杉烷。如Fig. 5所示,taxinine K (2)乙酰化后生成taxinine L (12)12在高温下发生逆-ene反应转化成经典I类紫杉烷Δ3(4)-taxinine H (11)。taxinine K (2)也可发生烯醇硅醚化,再经MHAT反应发生C3-C11碎片化生成产物4444经单电子氧化转化成Δ3(4)-taxinine A (10)42的立体电子效应和烯丙基自由基43的稳定性促使C3-C11碎片化发生,这是首次发现可以通过MHAT反应发生碎片化构建经典I类紫杉烷骨架。10在光照条件下可以发生[2+2]环加成构建起C3-C11和C4-C12键,得到XI类紫杉烷20-desoxy-9-acetyltaxpropellane (14),也可仅构建C3-C11键并发生1,5-氢迁移,生成taxinine K (2),两者比例是2:1。

(Fig. 5,来源:Nature

以taxinine K (2)为前体,也可以合成VIII类紫杉烷。如Fig. 6所示,taxinine K (2)在银催化下发生ICl促进反应,经中间体4647,构建起C12-C20键,得到产物4848经Shenvi组报道还原条件或Mukaiyama水合反应条件,分别转化成canataxapropellane (5)dipropellane C (15)

(Fig. 6,来源:Nature




总结



基于复杂分子骨架相互转化合成策略,以优势中间体为前体,Tanja Gaich课题组高效实现5类12种紫杉烷二萜的全合成,并首次完成taxinine K、canataxapropellane、dipropellane C的全合成。该研究成果有助于相关紫杉烷类分子的高效合成和构效关系研究,并为其它类似复杂骨架天然产物合成提供了新的灵感。
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关键词:化学技术,生物技术
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