Cucurbitacin C suppresses the progression of pancreatic ductal adenocarcinoma via inhibition of the cGMP-PKG-VASP axis

【摘要】（阅读原文为主）

  胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最具破坏性的疾病之一；它的预后相当差，可能在未来10年内成为第二致命的恶性肿瘤。PDAC常见化疗耐药性；因此，有必要开发有效的替代药物。近年来，民间传统药物及其提取物在癌症治疗中显示出巨大的潜力。葫芦的种子，是亚洲的一种传统药物。葫芦的提取物富含葫芦素类化合物，由于其镇痛作用和消肿能力，它经常被用作腹部肿瘤的辅助治疗。在这里，我们发现葫芦素C（CuC），葫芦素家族的一员，具有明显的抗PDAC治疗特性。CuC以时间和剂量依赖的方式降低PDAC细胞的活力并抑制其增殖。进一步的研究表明，CuC通过抑制上皮-间充质转化（EMT）来抑制细胞迁移和侵袭。此外，诱导了G2/M阻滞，并激活了凋亡途径。转录组学和生物信息学分析表明，CuC抑制cGMP-PKG-VASP轴，增加cGMP含量以恢复肿瘤特征。通过动物实验验证了CuC在体内的抗肿瘤活性，未观察到明显的副作用。总的来说，我们的研究表明，PDAC的候选治疗化合物值得进一步开发。

    胰腺癌（PC）是一种恶性肿瘤，死亡率高。大多数患者在确诊后一年内死亡。由于各种原因，PC的临床治疗具有相当大的挑战性，导致其预后不佳；例如，PC在早期极难诊断，PC患者通常年龄较大，治疗选择有限，对化疗不敏感，患者通常在6个月内复发。起源于腺管上皮的胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的PC类型，占所有PC病例的80%-90%。PDAC进展特别快，超过80%的患者失去了手术治疗的机会。对于这些患者来说，化疗是对抗肿瘤最关键的方法。20多年来，吉西他滨一直是晚期PC的主要化疗药物，但其效果有限，因为它只能将肿瘤患者的中位生存时间延长5个月，而且耐药性发生率很高。最近，在疗效报告中，FOLFIRINOX及其改进方案的疗效均超过了吉西他滨的疗效（生存时间为11.1个月vs.6.8个月），成为PC辅助治疗的新选择，但其毒性也明显高于吉西他宾[5]。然而，目前PDAC的临床化疗药物仍不足以延长患者的生存期，并且其使用往往伴随着严重的副作用[21]。因此，开发新的PDAC治疗药物具有广阔的应用前景。

    在本研究中，我们探讨了葫芦素C（CuC）在体内外对PDAC进展的保护作用。转录组学和功能分析结果表明，cGMP-PKG信号通路与CuC对PDAC的抑制作用有关。

1.CuC抑制PDAC细胞的生长。

3.CuC可抑制PDAC细胞的转移行为。

4.CuC处理后PDAC细胞中基因表达变化的转录组分析。

【结论与讨论】