研究成果Sarglamides A-E是一类由反式-N-肉桂酰吲哚烷类和α-水芹烯衍生物聚合而成的生物碱化合物,由中国科学院上海药物所岳建民院士团队从草珊瑚属(Sarcandra glabra)属植物中首次发现。其中体外抗炎活性实验表明,Sarglamides C-E可抑制由脂多糖(LPS)诱导的BV-2小胶质细胞模型中的一氧化氮(NO)活性,并未表现出明显的细胞毒性。Sarglamides具有非常重要的研究价值,但至今并未有合成的相关报道。图1. Sarglamides 结构(图片来源:Chemical Science)最近,香港科技大学的童荣标教授团队从初步的生物合成假说提出,α-水芹烯与亲双烯体(例如toussaintine C)通过Diels-Alder反应可能生成Sarglamides的核心结构。然而,实验结果表明,在经典的Lewis酸(如Et2AlCl或BF3-Et2O)或高温条件下,这一假设的反应并未发生。这一结果促使研究者重新审视这一类型的Diels-Alder反应,并进行系统的实验研究。该团队首先尝试了α-水芹烯与N-tosyl-5,6-dehydro-4-hydroxyindolidin-7-one的Diels-Alder反应,发现由于空间位阻的存在,这一反应在经典条件下无法进行。于是,他们探索了其他可能的亲双烯体,最终发现1,4-苯醌是一个有效的选择。基于这一发现,他们设计了一个新的合成路线,通过Diels-Alder反应和一系列后续的环化反应来构建Sarglamides的复杂结构。图2. 合成策略(图片来源:Chemical Science)具体合成路线如下:首先使用(S)-(+)-α-水芹烯和1,4-苯醌在无溶剂条件下进行Diels-Alder反应,成功生成了环化产物8。将产物8在CeCl3的辅助下进行Aldol反应,生成两个立体异构体10a和10b。图3. 合成路线(图片来源:Chemical Science)然后是Sarglamide E的合成,他们从苯醌开始出发,使用FeCl3作为酸促进剂,进行了双环化反应(环醚化和oxa-Michael环化),生成五环内酯中间体9b。将9b在NH4OH的作用下进行胺化反应,生成含有内酰胺化合物15b。之后通过使用硅烷和铑催化剂进行了选择性还原酰胺,随后进行酰胺化,最终生成Sarglamide E。接着作者利用同样的策略合成了Sarglamide F, 不同之处在于10a转化为9a的过程中使用了Amberlyst-15作为酸,促进克级的双环化反应生成五环内酯中间体9a。然后通过胺化、选择性还原、酰胺化反应,成功获得第二个目标产物。最后是Sarglamde A和C的合成。为了防止逆Aldol反应发生,首先需要用TMS保护10a/b上的叔醇。之后经叔丁酯还原和氧化得到18a/b,再进行还原胺化得到19a/b。其在TBAF条件下脱TMS保护基,成功获得Sarglamide A 和 C。综上,童荣标教授课题组通过Diels-Alder反应和新的环化方法,开发了一种简洁高效的合成策略,实现了Sarglamides A、C、D、E和F的首次高效不对称全合成。这一成果近期发表在 Chemical Science(https://doi.org/10.1039/D4SC03553D)上,文章的作者是香港科技大学博士生Ryungwoo KIM (金令愚)、 吴艳婷。 本文授权转载自微信公众号「CBG资讯」,未经许可谢绝二次转载,如需转载请联系C菌(微信号:chembeango101)