香港科技大学童荣标教授团队：生物碱-单萜杂合体Sarglamide的首次不对称全合成-CBG资讯-科易网技术创新

研究成果

Sarglamides A-E是一类由反式-N-肉桂酰吲哚烷类和α-水芹烯衍生物聚合而成的生物碱化合物，由中国科学院上海药物所岳建民院士团队从草珊瑚属（Sarcandra glabra）属植物中首次发现。其中体外抗炎活性实验表明，Sarglamides C-E可抑制由脂多糖（LPS）诱导的BV-2小胶质细胞模型中的一氧化氮（NO）活性，并未表现出明显的细胞毒性。Sarglamides具有非常重要的研究价值，但至今并未有合成的相关报道。

图1. Sarglamides 结构（图片来源：Chemical Science）

最近，香港科技大学的童荣标教授团队从初步的生物合成假说提出，α-水芹烯与亲双烯体（例如toussaintine C）通过Diels-Alder反应可能生成Sarglamides的核心结构。然而，实验结果表明，在经典的Lewis酸（如Et₂AlCl或BF₃-Et₂O）或高温条件下，这一假设的反应并未发生。这一结果促使研究者重新审视这一类型的Diels-Alder反应，并进行系统的实验研究。该团队首先尝试了α-水芹烯与N-tosyl-5,6-dehydro-4-hydroxyindolidin-7-one的Diels-Alder反应，发现由于空间位阻的存在，这一反应在经典条件下无法进行。于是，他们探索了其他可能的亲双烯体，最终发现1,4-苯醌是一个有效的选择。基于这一发现，他们设计了一个新的合成路线，通过Diels-Alder反应和一系列后续的环化反应来构建Sarglamides的复杂结构。

图2. 合成策略（图片来源：Chemical Science）

具体合成路线如下：首先使用(S)-(+)-α-水芹烯和1,4-苯醌在无溶剂条件下进行Diels-Alder反应，成功生成了环化产物8。将产物8在CeCl₃的辅助下进行Aldol反应，生成两个立体异构体10a和10b。

图3. 合成路线（图片来源：Chemical Science）

然后是Sarglamide E的合成，他们从苯醌开始出发，使用FeCl₃作为酸促进剂，进行了双环化反应（环醚化和oxa-Michael环化），生成五环内酯中间体9b。将9b在NH₄OH的作用下进行胺化反应，生成含有内酰胺化合物15b。之后通过使用硅烷和铑催化剂进行了选择性还原酰胺，随后进行酰胺化，最终生成Sarglamide E。

接着作者利用同样的策略合成了Sarglamide F, 不同之处在于10a转化为9a的过程中使用了Amberlyst-15作为酸，促进克级的双环化反应生成五环内酯中间体9a。然后通过胺化、选择性还原、酰胺化反应，成功获得第二个目标产物。

最后是Sarglamde A和C的合成。为了防止逆Aldol反应发生，首先需要用TMS保护10a/b上的叔醇。之后经叔丁酯还原和氧化得到18a/b，再进行还原胺化得到19a/b。其在TBAF条件下脱TMS保护基，成功获得Sarglamide A 和 C。

综上，童荣标教授课题组通过Diels-Alder反应和新的环化方法，开发了一种简洁高效的合成策略，实现了Sarglamides A、C、D、E和F的首次高效不对称全合成。

这一成果近期发表在 Chemical Science（https://doi.org/10.1039/D4SC03553D）上，文章的作者是香港科技大学博士生Ryungwoo KIM (金令愚)、 吴艳婷。

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