甲基是小分子药物中常见烷基片段之一，有超过80%的药物含有至少一个甲基官能团。在先导化合物优化过程中，在特定位置引入甲基通常可以调节化合物的溶解度、亲水性、构象等，从而对其生物活性、药代动力学特征和物理性质产生深远影响，这种现象被药物化学家称为“神奇的甲基效应(Magic Methyl Effect)”(Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 12256-12267.)。含甲基的药物候选化合物正逐渐成为药物研发项目中的重要研究对象。目前，探索精准可控的甲基化反应已成为有机化学研究领域中的一个重要方向。尤其在复杂分子体系的后期修饰中，精准可控的甲基化反应可以避免冗长的从头合成，加速新药的合成和研发速度。

传统甲基化方法主要依赖于甲基卤化物（或类卤化物）的亲核取代以及过渡金属介导/催化的C–H甲基化反应。上述方法通常需要苛刻的反应条件，使用化学氧化剂并产生有害废物(ACS Catal., 2021, 11, 10713-10732.)。过去十年里，光化学和电化学作为绿色高效的合成策略备受关注，科研人员陆续发展了众多新颖的合成反应。相较于传统合成方法，光/电化学反应常具有反应条件温和、底物适用范围广泛、官能团耐受性高等优点，具有巨大的应用潜力。值得一提的是，利用光/电化学独特的反应活化机制，也可有效扩展甲基化反应，进一步实现复杂分子体系的甲基化。

光/电化学策略安装“神奇甲基”

近日，北京化工大学化学学院谭嘉靖教授课题组和北京工业大学化学与生命科学学院徐坤教授课题组在Green Chemistry发表了题为“Demystifying the recent photochemical and electrochemical strategies in installing the magic methyl group: a comprehensive overview”的综述论文(DOI: 10.1039/d4gc00848k)，作者团队通过系统而详尽的检索和总结，全面详细地综述了近十年来97篇有关光/电化学参与的甲基化反应研究报道。在此项工作中，团队不只着眼于题为甲基化反应的论文，还归纳总结了以烷基化反应为主题的含有甲基化示例的论文。文章按各项研究中所使用的甲基化试剂类型分类，对反应设计和机理进行了详细的阐述，旨在揭示现代光/电化学方法独特的反应性优势及其在药物化学中的应用潜力。

图1 甲基化试剂概览（来源：Green Chem.）

此论文涵盖的已报道的甲基化试剂包括：二叔丁基过氧化物、甲醇、甲基(拟)卤化物、碘苯二乙酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、乙酸、甲烷、甲基硼酸、甲基硼酸酯、甲基三氟硼酸钾、三甲基硅醇、四甲硅烷、甲基格氏试剂、二甲基锌、二甲基亚砜、原甲酸三甲酯、苯甲醛二甲缩醛、氯仿、甲基叔丁基醚、吡啶-N-氧化物、甲基黄原酸盐、1-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、叔丁醇、四甲基乙二胺、甲基硫化物和二氧化碳。文章综述了通过单电子转移(Single-electron Transfer, SET)、氢原子转移(Hydrogen Atom Transfer, HAT)、卤原子转移(Halogen-atom Transfer, XAT)等光化学和电化学独特的活化机制，将各种甲基化试剂活化成为甲基自由基进而实现不同底物的绿色高效甲基化。所总结方法具有优秀的化学选择性和区域选择性，能够实现复杂药物分子特定位点的甲基化，是药物后期修饰中绿色高效的途径。

图2 甲基自由基的获得策略概览（来源：Green Chem.）

综上所述，光/电化学独特的反应体系和活化机制让甲基自由基的产生条件更加温和，扩展了甲基化产物合成的工具库。尽管光/电参与的甲基化反应研究已取得实质性进展，但该领域仍处于起步阶段，文章探讨了未来可能的发展方向包括：1.推动工艺转化放大生产，促进流动化学生产技术的应用；2.开发不对称甲基化合成方法；3.探索氘甲基化策略；4.加强学术界与制药公司的合作。团队坚信光/电化学参与的甲基化反应这一领域的研究热度将在未来几年持续升温，希望本综述所介绍的化学和策略能吸引学术和工业界的广泛关注，成为科研工作者进入该领域研究的切入点，为发展新的甲基化方法提供设计思路参考。以此为基础，未来会发展出更多绿色高效的甲基化反应，让“神奇甲基”这一魔术在各类药物分子的后期修饰中绽放。

Liao, F.; Wei, Z.; Guan, Y.; Zhuang, Z.; Xu, K.; Tan, J. Demystifying the Recent Photochemical and Electrochemical Strategies in Installing the Magic Methyl Group: A Comprehensive Overview. Green Chem. 2024. https://doi.org/10.1039/D4GC00848K.

北京化工大学化学学院谭嘉靖教授和北京工业大学化学与生命科学学院徐坤教授为该文章的共同通讯作者，北京化工大学化学学院2021级本科生廖飞扬为该文章的第一作者，2019级本科生卫增辉和关云豪参与了文章工作。该项工作得到了国家自然科学基金委以及北京化工大学的经费支持。