导语
光学成像和光治疗在生物医学基础研究和癌症诊疗等领域得到广泛应用。与传统的可见光区（< 650 nm）窗口相比，近红外（650–1700 nm）窗口的光学成像和治疗具有更深的组织穿透能力和更弱的组织吸收，因此，表现出更好的成像和治疗效果。而近红外有机染料因其相对分子量较小、生物相容性好等优势，显示出更大的转化潜力，近年来受到了研究者的广泛关注。
目前，NIR有机染料的开发通常依赖于两种主要方法（图1）：一种是融合大π共轭体系到经典的染料骨架中，另一种是利用缺电子原子替代氧杂蒽染料中的氧桥。尽管这些策略在一定程度上有效，但引入大π体系会降低染料的生物相容性和稳定性，并增加其分子量和空间结构的复杂性，这可能导致染料在活体内的代谢速度减慢，进而引发器官毒性。另一方面，缺电子原子替代的方法虽然在生物相容性和光稳定性方面表现良好，但其化学稳定性显著下降，同时在制备和纯化过程中也面临挑战。
近日，湖南大学袁林教授和任天兵副教授等通过在氧杂蒽了染料中引入模块化助色基团-二氢吡啶并吡嗪，通过强化染料分子内电荷分离，构建了高稳定的近红外氧杂蒽类染料。
图1. 传统构建NIR染料的方法（A）和本文报道方法（B）（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
前沿科研成果
二氢吡啶并吡嗪官能化氧杂蒽类染料：通过强化分子内电荷分离构建高稳定的小分子量近红外染料
作者首先优化了目标染料NIR-Rs的合成路线。在关键中间体4的合成过程中，作者发现其容易氧化，采用不同路线合成时产率都不高。考虑上述情况，作者通过引入氮原子降低共轭体系的电子云密度, 高产量的合成了更稳定的关键中间体 16和目标染料NIR-R1N（图2）。
光谱测试结果显示，相比于母体染料罗丹明B（553/578 nm），NIR-R1N的吸收和发射波长显著红移，分别红移至705和772 nm（图3）。然而，相比NIR-R1N，通过削弱助色团供电子能力构建的参比染料NIR-R2N、NIR-R3 和 NIR-R4的波长明显发生蓝移。DFT计算表明，二氢吡啶并吡嗪环助色团的引入，强化了染料NIR-R1N的分子内电荷转移，进而导致其波长显著红移（> 150 nm）。
图2. 新型罗丹明染料NIR-Rs的设计及合成路线（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
图3. NIR-Rs的吸收/发射光谱和分子轨道分布（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，为了证明该策略的通用性，作者将二氢吡啶并吡嗪基团修饰到其他氧杂蒽染料骨架上（以罗丹荧和恶嗪染料为例）。实验结果表明，相比于母体染料，改造后的罗丹荧和恶嗪染料（NIR-Rho & NIR-OX）均表现出显著的波长红移，同时维持优良的稳定性和生物相容性以及小的分子量（图4）。尤其是，恶嗪染料NIR-OX（386.2 Da），其分子量只有少许的增加，但其发射波长红移至近红外二区（尾峰可至1200 nm）。
图4. 通用性探索及染料的稳定性研究（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者进一步将代表性染料NIR-OX应用于活体成像研究。成像结果表明，得益于其小的分子量、良好的生物相容性以及近红外二区发射，NIR-OX染料表现出比商业化染料ICG更好的活体代谢能力。作者利用NIR-OX成功实现了胆汁淤积型肝损伤模型小鼠的在线准确评估（图5）。
图5. 代表性染料NIR-OX的活体成像研究（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202410666），湖南大学博士毕业生张星星和在读博士研究生杨飞宇为共同第一作者，袁林教授、任天兵副教授和吴倩博士为共同通讯作者，本论文的完成也得到了张晓兵教授的大力支持。
详见：Xing-Xing Zhang, Feiyu Yang, Xinyu Zhao, Qian Wu*, Long He, Zhe Li, Zhixuan Zhou, Tian-Bing Ren*, Xiao-Bing Zhang, Lin Yuan*. Dihydropyridopyrazine Functionalized Xanthene: Generating Stable NIR Dyes with Small-Molecular Weight by Enhanced Charge Separation. Angew. Chem. Int. Ed., 2024, e202410666.
