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近日，Pyxis Oncology公布了其EDB靶向的非内化ADC管线PYX-201的1期临床早期数据，在可评估的实体瘤患者（n=31）中，ORR为26%。
受此强差人意的初步数据影响，Pyxis公司的股价暴跌，截止当日（11月21日）收盘下跌45.03%，并且周末后的今日持续下跌。PYX-201是一种首创的ADC药物，不同于传统ADC选择的细胞内吞抗原，PYX-201靶向Extradomain-B(EDB)纤连蛋白，其是非细胞抗原的一种不溶性组成部分，在多种恶性肿瘤过表达，在大多数正常成人组织中最低限度表达。
PYX-201可以直接与靶标结合， 不必像内吞ADC需要穿透细胞外基质屏障进入到细胞内发生作用，而是在细胞外通过其高细胞渗透性和auristatin有效载荷在肿瘤微环境中裂解并释放，以扩散和杀死附近的肿瘤细胞以及支持肿瘤基础设施的细胞。
另外，PYX-201还可以通过募集T细胞和刺激DC成熟来引发抗肿瘤免疫反应，以及PYX-201毒性有效载荷也可能被部分内化，从而进一步增强其抗肿瘤活性。
值得注意的是，PYX-201是首款推进临床的EDB靶向的非内化ADC。PYX-201原本为辉瑞所有，后于2021年通过授权交易给了pyxis oncology。pyxis oncology与辉瑞的关系匪浅，部分高管来自于辉瑞，辉瑞拥有该公司的股权，此外，pyxis的ADC技术平台FACT由辉瑞开发。pyxis公司最新公布了PYX-201的一项实体瘤1期临床数据。该试验旨在评估PYX-201治疗实体瘤（包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、HR+/HER2- 乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)和肉瘤）的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。尽管，最新公布的临床数据显示，在所有6种实体瘤类型的肿瘤患者中（n=31），ORR为26%。PYX-201具有良好的安全性和耐受性。
但总体而言，观察到剂量依赖性反应，支持了新型细胞外抗原靶向ADC的首次概念验证。虽然总体的ORR较低，但是在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者群体中，观察到显著的临床反应。在确定剂量范围3.6-5.4mg/kg的剂量组，可评估的HNSCC患者中（n=6），通过RECIST 1.1评估确认的ORR为50%，包括1例CR和2例PR；以及100%的疾病控制率。这个数据较为积极，也吸引到默沙东的关注。pyxis公司已经与默沙东达成临床试验合作协议，以开展PYX-201联合Keytruda用于1L和2L HNSCC、HR+/HER2- 乳腺癌、TNBC和肉瘤的临床试验。初步临床数据预计将于2025年下半年和2026 年上半年公布。而在除了HNSCC之外，在其他5种实体瘤（卵巢癌、NSCLC、HR+/HER2- 乳腺癌、TNBC和肉瘤）中的活性，只能说是强差人意。尽管pyxis公司表述为“Encouraging”，但目前的数据看起来不太妙。为此，pyxis公司也计划继续开展PYX-201针对卵巢癌、NSCLC、HR+/HER2-乳腺癌、TNBC和肉瘤的1期单药治疗扩展队列。以及于2025年计划启动PYX-201与其他药物联合治疗卵巢癌和NSCLC的临床前研究，随后进行临床研究，初步临床数据预计将于 2026 年进行。相较于标准ADC，非内化ADC有几个优点：①不需要溶酶体降解来释放细胞内的有效载荷，因此其linker可以设计为在细胞外肿瘤环境中不稳定；②利用了癌症独特的化学或酶环境，不会在健康组织中裂解，靶向性和安全性良好；③细胞外释放的有效载荷可以扩散到周围的癌细胞中以发挥其细胞毒性作用。
延伸阅读：实体瘤ADC创新思路
使得非内化ADC在这几年成为一个研究热点，但就pyxis公司的PYX-201公布的早期数据来说，差点意思。
