导语
苯胺及其衍生物是一类重要的有机中间体，被广泛应用于医药、农药、燃料和材料等研究领域，该类化合物的合成具有重要的市场价值。在硝基芳烃的还原功能化研究中，大多数研究集中在C-N键的形成上（N-烷基化），例如通过交叉偶联反应或氨基羰基化反应。然而，选择性的在芳环的邻位引入支链烷基取代基（邻位C-烷基化）是一个长期的挑战。最近，作者报道了一种钼促进的硝基芳烃与醇的还原邻位烷基化反应，用于合成邻位烷基化苯胺。以Mo(CO)6为还原剂和催化剂，以硝基芳烃和醇为原料制备了一系列邻位烷基取代的苯胺。初步机理研究表明，硝基芳烃在H2O存在下被Mo(CO)6还原为苯胺，而高氧化态的Mo物质进一步催化苯胺与醇的烷基化步骤。
（来源：Org. Lett.）
前沿科研成果
首先，以1-萘基-1-乙醇和对甲基硝基苯作为模型底物，进行条件筛选，结果发现，当使用CO气体代替Mo(CO)6时无法得到目标产物，表明Mo(CO)6不仅充当还原剂，还充当催化剂。接着，对溶剂的种类、醇和硝基芳烃的比例以及H2O的量进行筛选。值得注意的是，H2O在该烷基化反应中起了重要作用，当反应中不加H2O时，3kb的产率急剧下降。当加入0.5当量的H2O时，收率可以提高到65%。然而，过量的H2O会导致副产物的形成并降低产量。随后，作者发现反应的温度和浓度对产率也有影响。经过一系列的条件筛选，确定了最佳的反应条件，可以以78%的产率得到邻位烷基化苯胺产物3kb。
在确定了最优的反应条件后，对底物的范围进行探索。先评估了硝基芳烃的范围。在间位或对位有给电子基团(3ab-3ag)或吸电子基团(3ah-3ai)取代硝基苯都可以以中等到良好的收率得到相应的产物，具有多取代的硝基苯也可以兼容该反应。此外，尼美舒利药物也可以适应该反应(3as)，恩格列净的衍生物也可以以良好的产率得到相应的产物(3at)。
然后，开始探索醇类化合物的底物范围。给电子基团(3ab-3db)和吸电子基团(3eb-3hb)取代的底物均可以兼容该反应，能以中等至良好的产率得到相应的产物。杂芳基取代的醇也可以适应该反应(3jb-3mb)。其他带有直链烷基和支链烷基的仲苄醇(3nb和3ob)以及叔苯甲醇(3pb-3rb)也可以以中等产率得到相应的产物。
aReaction condition: 1a (0.5 mmol), 2 (0.75 mmol), H2O (0.5 equiv.), Mo(CO)6 (1 mmol), DME (1.0 mL), 130℃, in a sealed tube under N2 for 48 h, isolated yields. b1a (1.0 mmol), 2 (1.5 mmol).（来源：Org. Lett.）
aReaction condition: 1 (0.5 mmol), 2b (0.75 mmol), H2O (0.5 equiv.), Mo(CO)6 (1 mmol), DME (1.0 mL), 130℃, in a sealed tube under N2 for 48 h, isolated yields.（来源：Org. Lett.）
之后进行了机理验证，竞争实验表明给电子基在该反应中更有优势。中间体的还原实验表明苯胺可能是反应中的关键中间体。原位生成中间体的实验证实了Mo(CO)6能够将硝基苯还原为苯胺，而氧化态的钼物种则催化烷基化反应。同位素标记实验证明质子化过程可能是可逆的。
（来源：Org. Lett.）
最后，根据文献中的报道和实验结果，提出了可能反应机理。首先，硝基苯与Mo(CO)6在H2O存在下发生氧化还原反应，生成苯胺和氧化态的[Mo]物种。然后，氧化态的[Mo]物种与苯胺发生配体交换，生成氨基-Mo复合物，该复合物与醇和H2O反应得到中间体C。最后，通过分子内的亲核取代反应在苯胺的邻位碳上形成中间体，释放出所需的产物，并再生钼催化剂以进行后续的催化循环。
（来源：Org. Lett.）
总之，作者开发了一种钼促进的硝基芳烃与醇的还原邻位烷基化反应，用于合成邻位烷基化苯胺。使用Mo(CO)6作为还原剂和催化剂可以方便地合成邻位烷基取代的苯胺。耐受一系列仲、叔苯甲醇，并生产出具有良好区域选择性和高产率的邻氨基苯胺。
研究工作实验部分由五邑大学研究生王雨晴完成，研究工作得到了国家自然科学基金委、广东省教育厅和五邑大学的基金资助。
论文信息
Molybdenum-Mediated Reductive ortho-Alkylation of Nitroarenes with Alcohols.
Yu-Qing Wang, Ying Tang, Wen-Mei Luo, Wei-Feng Wang* and Jin-Bao Peng*
Org. Lett. 2024, DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03778
