导语：
苯并富烯类化合物凭借其独特的结构，常被用作过渡金属配合物的茚基配体前体以及聚合材料的单体。其固有的非苯芳香特性赋予了苯并富烯与活化烯烃类似的化学性质，并在极化的环外双键上展现出专一的区域选择性（见图1a）。2016年，Jørgensen课题组首次将3-位带有吸电子取代基的苯并富烯作为亲电试剂运用到催化不对称[4 + 2]和[2 + 1]环加成反应中。近期，王春江教授课题组报道了一例亚甲胺叶立德与不含任何吸电子取代基的苯并富烯的催化不对称[3 + 2]环加成反应，能够便捷地合成多种手性螺吡咯烷茚分子。尽管已有上述进展，但将苯并富烯转化为复杂小分子的催化方法仍较为有限，且主要集中在环加成模式。因此，设计新的苯并富烯，拓展新的反应类型以构建重要分子结构，仍具有重要的研究意义。
（来源：Org. Lett.）
结合苯并富烯的缺电性质和作者课题组在环状插烯酸酐方面的研究（Chem. Commun. 2024, 60, 1416−1419.）。近日，重庆医科大学药学院冉光尧副教授课题组设计了一种新颖的、亲核性质的内酯嵌入型苯并富烯化合物。在钯催化下，该化合物能够与亲电性的π-烯丙基物种以及多种亲核试剂进行有序组装，通过前所未有的串联烯丙基化/酯键断裂过程，高效构建了一系列富官能团化的茚类衍生物，此外，生物活性评价表明，反应产物3r及其衍生物5展现出潜在的抗肿瘤活性。相关研究成果发表在Org. Lett.上（Org. Lett. 2025, 27, 1668–1672）。
图1. 苯并富烯的催化转化（来源：Org. Lett.）
成果：
作者以内酯嵌入型苯并富烯1a和烯丙基碳酸酯2a为模板底物，进行了条件筛选。最终发现，在2.5 mol% Pd(PPh3)4催化下，反应在甲苯中能以良好的化学选择性和区域选择性得到目标化合物3a，该化合物具有全碳季碳中心和1,4-二羰基结构，收率为82%（图2）。在此基础上，作者尝试了一系列手性配体以实现该串联反应的不对称版本，但遗憾的是，这些配体未能实现满意的不对称诱导。随后，作者考察了底物的普适性，发现内酯嵌入型苯并富烯1和烯丙基碳酸酯2在反应中均表现出良好的兼容性（图3-4）。
图2. 反应条件筛选（来源：Org. Lett.）
图3. 烯丙基碳酸酯底物范围（来源：Org. Lett.）
图4. 苯并富烯底物范围（来源：Org. Lett.）
为了确定内酯嵌入型苯并富烯的反应性质并阐明反应机理，作者进行了一系列控制实验（图5）。在弱碱（如Na2CO3或TEA）存在下，作者将烯丙基甲基碳酸酯2b替换成醋酸烯丙酯2n和甲醇，以避免生成高活性的甲氧基负离子，随后在相同的催化条件下进行反应，最终以96%或93%的收率分离得到产物3b。此外，在相同的反应条件下，当仅有内酯嵌入型苯并富烯1a和甲醇存在时，底物未发生任何转化，这排除了其他的反应中间体。这些结果表明，作者设计的内酯嵌入型苯并富烯是一种新型的亲核试剂，可能首先进攻亲电性π-烯丙基-Pd物种，生成氧鎓离子。随后，这些氧鎓离子可被亲核性的甲氧负离子（来自烯丙基碳酸酯）或甲醇进攻，导致酯键断裂（图1b，途径b）。
图5. 机理研究的控制实验（来源：Org. Lett.）
受到控制实验结果的启发，作者进一步探索了添加不同亲核试剂的三组分有序组装。实验结果表明，该反应体系对不同性质的亲核试剂均表现出良好的兼容性，包括多种官能团化的伯醇、仲醇，不同电性的芳胺，甚至是多种结构的烷基胺（图6）,展现了该反应体系的合成潜力和应用前景。
图6. 三组分串联反应底物范围（来源：Org. Lett.）
此外，该反应可实现产物的克级规模制备。进一步衍生化丰富了产物的结构多样性。例如，利用产物3b中的1,4-二羰基结构，可与苯肼反应，以86%的产率得到具有二氢哒嗪酮结构的茚类化合物5；通过NaBH4介导的酮还原/酯交换串联方式，产物3b可转化为含有丁内酯基团的茚类化合物6，产率为75%；产物4c与对甲苯磺酰叠氮发生叠氮-炔环加成反应，高效合成含有三氮唑结构的茚类化合物7（图7）。
图7. 克级反应和产物衍生（来源：Org. Lett.）
最后，研究团队系统评估了合成化合物对多种肿瘤细胞的抗肿瘤生物活性，包括三阴性乳腺癌（4T1细胞）、脑胶质瘤（GL261细胞）和黑色素瘤（B16F10细胞）。如图8所示，化合物3r和5对上述三种细胞系均表现出较好的细胞毒性，表明这两种化合物具有潜在的抗肿瘤活性。
图8. 3r和5的细胞毒活性（来源：Org. Lett.）
总结：冉光尧课题组设计了一系列具有独特亲核性和化学特性的内酯嵌入型苯并富烯化合物，通过新颖的烯丙基化/酯键断裂串联途径，实现了与亲电性p-烯丙基物种及亲核性甲氧基负离子（由烯丙基碳酸酯原位生成）的有序组装。该反应具有高度的化学选择性、区域选择性和广泛的底物普适性，为合成含季碳中心的复杂茚类化合物提供了一种简便的方法。此外，通过简单加入额外的亲核试剂，包括醇、芳香胺和烷基胺，良好灵活性和实用性的三组分有序组装也能被实现。产物的衍生化进一步丰富了结构多样性。最后，该课题还为抗肿瘤药物的发现提供了新化学实体。
研究成果近期发表在Org. Lett.期刊（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c00051）上，重庆医科大学药学院硕士生李阳为该论文第一作者，重庆医科大学附属第二医院夏春玉博士（完成活性评价工作）与重庆医科大学药学院冉光尧副教授为论文共同通讯作者，此项研究得到了国家自然科学基金、重庆市自然科学基金、重庆医科大学人才引进启动金的支持。最后感谢学校、学院和医院提供的科研平台和支持。
