Neuroprotective effect of GJ-4 against cognitive impairments in vascular dementia by improving white matter damage
白质病变（WML）与慢性血管性痴呆（VaD）的病理过程越来越相关。从栀子中提取的有效藏红花素组分GJ-4已被证明可以改善几种阿尔茨海默病模型和VaD模型的认知功能。探讨GJ-4在慢性VaD小鼠模型中对WML的潜在作用机制。建立慢性VaD小鼠模型，通过脑血流（CBF）、行为测试、LFB染色和免疫组织化学对WML进行表征。通过检测生化参数（SOD、MDA和GSH）和Keap1-Nrf2/HO-1途径验证了GJ-4的抗氧化作用。通过脂质组学分析，进一步研究了GJ-4对WM脂质代谢的影响。GJ-4显著减轻了BCAS（双侧颈总动脉狭窄）诱导的小鼠的认知障碍，改善了CBF。机制研究表明，GJ-4可以通过抑制氧化应激促进WML的修复来增强认知。此外，GJ-4治疗通过改善WM中的脂质代谢紊乱，显著减少了慢性脑低灌注（CCH）诱导的WML。这项研究为WML在CCH诱导的VaD中的意义提供了有价值的见解，并强调了GJ-4作为靶向WML改善认知功能的治疗剂的潜力。这些发现表明，GJ-4是治疗VaD的有前景的候选者。
血管性痴呆（VaD）是一种慢性进行性认知障碍，被广泛认为是老年人第二常见的痴呆类型。VaD在中国的患病率为1.1%至3.0%，并且随着人口老龄化而增加。尽管VaD的潜在病理生理学非常复杂，但一个关键的病理生理特征涉及慢性脑低灌注（CCH），它影响大脑的不同区域，特别是白质。最近的证据表明，白质病变（WML）在导致与VaD相关的认知障碍方面起着关键作用。一系列病理生理事件，包括线粒体功能障碍、氧化应激、凋亡和炎症，与WML的发病机制密切相关。因此，阐明WML的分子机制对于理解VaD的发病机制具有重要意义。 由于VaD的病因尚不清楚，目前的治疗主要集中在支持措施上，迫切需要新药。许多研究强调了中药在控制VaD方面的有效性，使其成为治疗VaD的有前景的途径。GJ-4是从栀子果实中提取的富含藏红花素的提取物，我们的研究小组对其进行了广泛的研究。我们对其化学成分、质量控制、体内代谢和安全性进行了全面研究。在药理学和疗效研究中，我们之前已经探索并报告了重要发现。GJ-4可以通过抑制神经炎症来改善VaD大鼠模型的脑损伤。此外，GJ-4已显示出通过促进APP/PS1转基因小鼠WML的恢复来改善认知缺陷的潜力。然而，GJ-4对CCH诱导的WML的神经保护作用尚不确定，需要进一步阐明GJ-4治疗VaD的机制和影响。因此，本研究旨在建立双侧颈总动脉狭窄（BCAS）小鼠模型，探讨GJ-4对VaD患者WML的影响及其潜在机制。
1.GJ-4对BCAS模型的影响。
2.在BCAS模型中，GJ-4可以保护髓鞘免受损伤。
3.GJ-4对BCAS小鼠白质区细胞凋亡的影响。
4.GJ-4对BCAS小鼠氧化应激的影响。
5.GJ-4对Keap1-Nrf2/HO-1通路的影响。
6.GJ-4（50 mg/kg）对BCAS小鼠脂质代谢紊乱的影响。
7.GJ-4通过改善白质损伤对血管性痴呆认知障碍的神经保护作用。
本研究对WMLs在CCH中的作用产生了重要的见解，并强调了GJ-4作为一种通过靶向WMLs增强认知功能的治疗药物的潜力。我们的研究结果强调，GJ-4通过多种机制发挥作用，包括通过Keap1-Nrf2/HO-1通路抑制氧化应激，改善脂质代谢紊乱，特别是通过激活鞘脂和甘油磷脂代谢途径。这些发现不仅有助于从代谢的角度更深入地了解血管性痴呆的发病机制，而且也使GJ-4成为VaD治疗发展的一个很有前途的候选药物。通过阐明这些机制，本研究为进一步的探索和临床转化奠定了基础，强调了GJ-4作为管理CCH和VaD相关认知衰退的靶向治疗干预的潜力。然而，我们并没有进一步研究GJ-4的特异性靶点或氧化应激损伤与脂质代谢功能障碍之间的关系。在未来的工作中，我们将探讨GJ-4在对抗痴呆中的特定作用位点以及它如何改善脂代谢障碍。
