简介

　　自2019年发现新冠病毒以来，全球疫情仍然处于危险期。

　　截至今日，全球累计确诊新冠肺炎病例已超过2371万例！现有确诊超过663万例！！死亡人数更是高达811万例！！！每天仍有超20万例新增确诊病例！！！！

　　每一个数字背后都是一个个鲜活的个人，更是一个个承受苦难的家庭。

　　图片来自百度检索

　　我国防疫控制措施做得很好。但是，全球化的当下，无法避免与世界各国进行人、物之间的往来，仍然会有新的病例，尤其是境外输入病例。

　　因此，继续做好健康防疫，是一件事关人人的事情。

　　每天出行正确佩戴口罩、少聚集、讲卫生、勤洗手……

　　图片来自百度检索

　　新冠病毒疫苗还处于研发、试验阶段，等待有效疫苗的推出还有很长一段时间。但是，新冠肺炎的治疗迫在眉睫。

　　有一些药物或其组合治疗被证明是有效的，因此开发这些药物高效的制备方法，可以提高世界的抗疫能力。

　　此前，小编曾经就抗疫新药——瑞德西韦做过几篇报道（点击阅读详情：瑞德西韦合成路线，合成优化，AI辅助合成，母核抗疫研究）。

　　此次，分享一篇优化新作：合成瑞德西韦关键步骤C-糖基化的优化，该研究工作来自于四川大学华西药学院秦勇教授团队和军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所钟武研究员团队。

　　研究成果以通讯形式发表在Org。 Process Res。 Dev。；

　　DIO： 10。1021/acs。oprd。0c00310

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　　早期C-糖基化合成

　　瑞德西韦结构式

　　上图为瑞德西韦结构式，分子中存在多个手性立体中心，并且氧杂环五环（糖环）上还有四个连续的手性中心，且其中一个还是季碳手性，整个分子中存在多种官能团。这些因素，导致该化合物的合成复杂。

　　因此，科研人员开发了多条合成路线，并且还借助计算机辅助AI进行合成路线的开发。生产上经历了三代合成迭代，并且开发出连续流动化学法进行百公斤级别的生产。

　　但是，C-糖基化步骤仍然是限制产量的决定步骤：

　　两代C-糖基化

　　吉利德科学开发的一代两条路线，以溴代三氮杂环为底物，经TMS处理仅能获得25%收率；更换1，2-双（氯二甲基硅基）乙烷进行氨基双硅化，再经历C-糖基化，收率提高到60%。但是，1，2-双（氯二甲基硅基）乙烷成本高，使用操作不便。

　　随后，吉利德科学开发了二代生产路线，底物更换为碘代三氮杂环化合物，使用TMSCl， PhMgCl，和 iPrMgCl·LiCl处理后，再反应C-糖基化，反应条件温和，但是收率只有40%。作者在克级规模重复该实验，结果分离收率在21-40%。

　　因此，秦勇教授和钟武研究员团队希望开发更有效的C-糖基化方法。

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　　优化设计与探索

　　图片来自 Org。 Process Res。 Dev。

　　作者认为，化合物2中游离氨基的有效保护，可以提高其与内酯3的加成反应。他们提出了上图所示的可能机理，推测在反应中加入二级胺，将有利于提高C-糖基化过程。

　　可能的反应机理为：二级胺的加入，首先将氯硅烷5活化生成活性中间体8氯化季铵盐，随后在丁基锂作用下，与底物2发生胺基交换，得到中间体7；中间体7在二级胺与正丁基锂作用下，生成双锂化物9，最后与内酯3进行C-糖基化，得到关键中间体4。

　　图片来自 Org。 Process Res。 Dev。

　　作者随后在1 g规模，尝试添加二级胺反应研究。结果发现：

　　1，小位阻二级胺（二乙胺、二正丙胺、二正丁基胺）的加入，产率处于中等水平（41-54%），可以看出收率随着胺上取代烷基链增长而略有提升

　　2，使用更大位阻的二级胺，二异丁基胺条件下收率为71%，二环己基胺为70%；更换为二异丙基胺或2，2，6，6-四甲基哌啶时，收率提高到74%

　　3，加入三级胺（DIEA）时，反应产率为49%

　　由此可见，加入适宜位阻的二级胺，有助于提高该反应的收率，反应结果与作者提出的机理一致。

　　综合考虑成本与操作简便性，选择二异丙基胺为优选二级胺。

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　　放大研究

　　完成克级反应条件优化后，作者进一步研究该方法在放大规模的可靠性：

　　图片来自 Org。 Process Res。 Dev。

　　如上图所示，作者先进行了10 g的反应，内酯3的当量为1。6-2。0个当量，反应浓度从0。08-0。20 mol/L。结果发现使用2当量的内酯3，在0。08 mol/L条件下，收率最高，达到75%，当反应浓度提高至0。20 mol/L时，收率略微下降至74%

　　考虑到反应放大溶剂用量急剧提高，因此优选0。20 mol/L浓度，进而放大至180 g规模，重结晶收率为62%。
　　图片来自 Org。 Process Res。 Dev。

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　　吉利德科学百公斤级合成

　　吉利德科学开发了瑞德西韦该药物分子实体，因此，该公司也一直致力于该药物的合成优化，他们从最初的一代合成路线，开发了二代合成路线用于临床实验研究，随后又开发了三代连续流动法公斤级规模合成。

　　下面，我们看看吉利德科学开发的百公斤级C-糖基化：
　　图片整理自 Org。 Process Res。 Dev。

　　吉利德科学仍然以碘代物4为底物，在二代合成路线基础上，采用NdCl3和相转移催化剂n-Bu4NCl处理后，再和内酯5发生C-糖基化反应。该反应，在282 kg规模下进行，分离收率达到69%，且纯度达到100%。

　　药物合成路线的开发不易，每一步的合成优化、工艺研究也事关重大

　　此前小编曾报道过BMS开发的一款药物，其路线的迭代研究、每一步的工艺优化，都是值得学习的经典（点击阅读详情：合成路线研究，分步工艺解析）

　　一步反应中，提高5个点的收率，放大规模反应下，就是很不容易的。因此，小编一直认为：合成方法学玩得只是小把戏，大规模合成的工艺研究才是王道。

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