本期由皓旻分享Jackie Yang 等人2020年9月发表在CLINICAL IMAGING上一篇题为“Current methods and new directions in resting state fMRI”的综述。

功能磁共振成像（fMRI）研究脑功能分为任务态和静息态。任务态要求受试者执行认知任务。而在静息态中，受试者要在没有任务或刺激的情况下，让他们的大脑“minds wander”。1995年，Biswal等人首次描述了静息态功能连接——在静息状态下受试者的不同脑区观察到了时间相关的低频信号(0.01-0.1 Hz)。

即使在校正了生理性的心脏和呼吸噪音之后，这些信号也是显著的。这表明这些信号源于静息状态下自发的大脑功能。目前，静息态功能连接磁共振成像（rsfcMRI）被广泛用于观察健康人和不同神经精神疾病患者“无任务”状态下大脑的自发同步激活。本文综述了rsfcMRI中常用的分析方法，并讨论了该领域的最新进展以及对未来研究的展望。

功能连接是定义几个静息态脑网络的有力工具。当使用各种分析方法时，这些网络在个体和群体水平上都可以得到可靠检测和一致重现。这些网络包括主要感觉运动网络、语言网络、视觉网络、默认网络、突显网络、中央执行网络等。

rsfcMRI提供了一种新的方式来检查这些网络的健康和疾病状态，包括自闭症、精神分裂症、神经退行性疾病和脑肿瘤。图1显示了独立成分分析通常识别出的静息态网络。

频域(ALFF)分析

       

体素时间序列的低频振幅 (ALFF)是低频范围(0.01-0.1 Hz)的总功率。具体地说，将每个体素的时间序列变换到频域，并获得功率谱。在功率谱的每个频率处计算平方根，并获得每个体素在0.01-0.1 Hz频率范围内的平均平方根。然后将每个体素的ALFF除以带有mask的ALFF的个体平均值。由此我们得到了ALFF值。反映了自发的局部神经活动。

ALFF可能会受到呼吸、心跳和运动引起的非神经生理波动的干扰。为了改进原有的ALFF方法，引入了一种被称为分数ALFF(fALFF)的改进措施，它检查了低频范围内每个频率的功率与整个频率范围内的功率之比。

ALFF和fALFF都用于研究感觉运动任务、注意力缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、强迫症、双相情感障碍、精神分裂症和精神疾病的局部激活。虽然这两个测量是相关的，但它们并不完全相同：ALFF在灰质区的可靠性比fALFF更好，而且它对群体和个体之间的差异更敏感。然而，ALFF更有可能受到来自生理性噪音的影响。因此，建议在相关论文中同时对这两种测量方法进行评估和报告。

 Reho分析 

局部一致性(Reho)是一种基于体素的脑活动测量方法，它使用肯德尔和谐系数来评估特定体素的时间序列与其相邻体素之间的同步性。Reho不需要事先定义ROI并且具有很高的可重复性。Reho常在0.01至0.1Hz的频率范围内计算，并可细分为不同的频段。

尽管一些研究表明Reho在不同神经系统疾病中的变化具有频率依赖性，但这些不同频段内Reho的确切生物学意义仍不清楚，限制了其在研究和临床领域的应用。然而，像ALFF一样，Reho方法被用来识别大脑的局部神经活动，有时被用来定义感兴趣区域(ROI)，用于基于种子点的功能连接分析。  

 基于种子点的功能连接分析    

   

基于种子点的功能连接分析是 rsfcMRI分析的最早形式。Biswal等人用其识别感觉运动网络。基于种子点的功能连接分析是一种基于模型的方法，它依赖于定义特定的ROI或ROI集合，并将该区域的BOLD时间序列与所有其他区域的时间序列相关联，从而产生功能连接图。

种子点可以基于先验知识选择，也可以基于任务激活。基于种子点的功能连接分析被用于许多研究中，因为该方法易于解释且它的可重复性高。然而，尽管基于种子点的功能连接分析有更精确的测量结果，但它只能捕获具有已定义的ROIs的同步活动。它可以提供更细节，但在很大程度上依赖于先验定义，不能用于分析大量节点。

独立成分分析

应用于rsfcMRI的最流行的无模型方法之一是独立成分分析(ICA)。像其他无模型方法一样，ICA分析来自大脑所有体素的信号。这有别于在基于种子点的方法中，所有体素相关性只针对一个种子ROI进行计算。      

ICA的核心假设是，每个体素的信号输出由许多不同的激活和噪声源组成，不同的信号源(无论它们是神经性的，还是基于伪影的)可以通过观察各脑区BOLD信号的相似性来区分。ICA根据体素激活时间序列之间的相似程度，将脑区分组为指定数量的“成分”。

与仅提取特定ROI的基于种子点分析不同，ICA是数据驱动的，不依赖于先验定义的ROI。ICA的另一个优点是，它同时提取所有网络。然而，ICA可能对计算要求很高，产生的结果可能很难解释，因为用户必须先来辨别哪些组件代表噪声信号，哪些组件代表真正的神经元激活。图2表明了通过ICA分析和基于种子点的分析获得的言语网络和运动网络，说明基于种子点的方法和基于ICA的方法都在脑肿瘤患者中产生类似的结果。

聚类分析       

聚类分析是另一种方法，它根据时间序列中的相似性将体素分组在一起。虽然它也是数据驱动的，但它与ICA的不同之处在于，它直接根据体素的相似性将体素分组在一起，而不需要对成分进行筛选。ICA、基于种子点的分析和聚类的方法已被证明可以同时产生结果。

 图论  

网络科学中使用图论的跨学科方法已经与功能连接的研究密切相关。使用图论方法，大脑的网络用节点(感兴趣区域)和边(这些感兴趣区域之间的连接)来建模。通过检查图论指标，如节点之间的平均距离、边数和节点数，以及它们在空间中的排列方式，我们可以计算出表征这些网络的网络参数，如全局效率和局部效率、节点度、中心度和模块性。

图论方法不仅可以检查特定网络中的连接（分离），还可以检查这些网络和节点如何相互作用或重叠（整合）。图论应用于rsfcMRI的核心思想是构建一个脑区之间所有可能的成对连接的矩阵。连接的概念最初是指大脑的解剖连接，但后来被更广泛地应用于功能连接。

静息态功能网络的几个网络特性已被了解。首先，脑网络的是一个小世界网络，即节点之间的路径长度较短，节点之间的聚类系数很高。其次，脑网络也可以被描述为无标度，这意味着虽然每个节点的平均连接数量很低，但由于网络中的一些中心节点的连接数量非常高，所以仍然有很高的全脑连接水平。

由于许多非关键节点的鲁棒性，无标度网络往往能够抵御随机攻击，但容易受到针对中心节点的针对性攻击，如连接疾病。图3说明了静息态fMRI数据的图论分析的代表性流程图。如果节点定义不佳，并且从图论模型得出的节点不能很好地符合受试者的真实脑区，那么图论分析的挑战就会出现。这可能会导致对数据生物学意义的解释受到限制。

由于图论通过全脑网络指标(如效率和小世界)来总结网络，因此这些全脑的指标的变化实际上可能并不反映节点的变化，而是混杂的因素。一些研究还将图论方法应用于利用扩散张量成像得出的白质束。类似于静息态图论的方法，这些结果已经确定了大脑的一个小世界架构。然而，很少有研究能客观地比较静息态功能磁共振成像得出的脑功能架构和扩散张量成像研究得出的结构架构。这与ROI之间缺乏白质结构连接有关，尽管这些区域在功能上可能仍然是相关的。

动态rsfcMRI     

   

最近，研究人员一直在研究动态或非静态rsfcMRI，这是一种关注网络连接在短时间内(通常在10s-2min范围内)变化的方法。以前的文献提出，动态rsfcMRI是一种检测组间差异和神经代谢变化的方法，这在传统的rsfcMRI分析中并不明显。动态rsfcMRI通过计算fMRI信号在多个时间间隔内的时间和空间相关性的变化来评估连接的波动，而不是整个BOLD fMRI时间序列。功能连接中的动态波动可能是一个平衡有效信息处理和最小化大脑代谢需求的生理过程，而波动性最大的连接是那些空间上相距遥远和模块间的连接。

有几种方法可以定义时间序列间隔。其中许多是标准滑动窗口方法的变体，也就是流行的动态rsfcfMRI方法。滑动窗口方法相对简单：使用静息状态时间序列的子集计算相关矩阵，并且作为用户指定的窗口之间的窗口长度和设计数量逐渐减少的时间序列的窗口切换起点，这是反复计算的。图4提供了Valsasina等人改编和修改的滑动窗口分析方法的示意图。

滑动窗口方法的局限性主要由依赖于用户的窗口形状和大小的决定；过大的时间段可能导致动态rsfcMRI近似于传统的rsfcMRI，而太短的窗口可能引入虚假波动。因此，建议使用30s到60s之间的窗口大小来准确捕获动态rsfcMRI，以及其他已经探索的方法来克服用户驱动过程的限制，例如数据驱动的自适应窗口和时频分析。动态rsfcMRI研究的另一个限制是噪声易被解释为动态波动。

虽然目前在动态rsfcMRI的使用和解释方面存在挑战，但这一范式已经被证明可以解释工作记忆、面部表情处理和持续注意力等行为测量中的更多差异。测试动态rsfcMRI可以更好地了解动态变化，这些动态变化可能低于许多涉及不稳定或过度稳定状态的临床情况。

动态rsfcMRI已被用于研究几种疾病状态的RSFC，包括MS神经退行性疾病、双相情感障碍、严重抑郁、精神分裂症、创伤后应激障碍和中风。也有迹象表明，动态rsfcMRI也可以检测到在几个小时或几个月内发生的变化，而且有人提出，这些较长期的变化可能反映了学习或可变的基因表达。 

独立向量分析  

另一种新兴的数据驱动rsfcMRI方法是建立在独立向量分析(ICA)基础上的独立向量分析(IVA)。IVA在盲源分裂方法上与ICA相似，但提出了一种解决ICA输出中排列模糊的方法。与ICA一样，IVA假设每个源向量的元素独立于同一fMRI数据集中的其他源向量的元素，但它的不同之处在于，它假设跨fMRI数据集的相似源向量之间的依赖性增加。

在他们定义IVA方法论的论文中，Kim等人首先表明，与来自ICA的源信号元素的加扰相比，通过定义多变量得分函数而不是ICA中使用的单变量得分函数，IVA分析提供了源向量的良好有序输出。组级rsfcMRI分析的IVA方法可以改进真实信号源元素的隔离，并通过消除ICA所需的每个源信号手动选择组件的需要，提高用户独立性。

另外，应用于组级rsfcMRI分析的IVA算法可以产生空间上相似的激活图，作为一般基于线性的建模方法的结果，该激活图可以与组级分析图相关。IVA也被证明在检测空间波动方面做得更好。最近，Ma等人利用IVA技术检测了健康对照组和精神分裂症患者静息状态网络对之间的群体水平动态空间波动。IVA的发现类似于之前对精神分裂症患者的研究，发现额顶、小脑和颞叶的空间波动最大。

研究还发现，精神分裂症患者在连接方面表现出更动态的波动，这表明大脑功能区的方式更加杂乱无章。通过组ICA工具箱(GIFT，)可以实现IVA；然而，大量的计算时间和可解释性挑战限制了IVA在更广泛的临床人群中的应用。

多频段rsfcMRI

直到最近，rsfcMRI的大多数研究都是在BOLD fMRI波动的低频段(0.01-0.1 Hz)研究临床人群的功能连接。这主要是由于Biswal等人在0.01-0.1 Hz的低频范围内观察到显著更高的能量。另外，由于对全脑BOLD fMRI数据进行时间采样的局限性，大多数fMRI研究都用2s间隔收集的rsfcMRI数据，从而使BOLD信号频率的研究局限在低频范围内。最近数据采集技术的进步使研究人员能够同时从多个脑层面收集BOLD fMRI数据，从而产生更快的大脑采集序列。

随着这种被称为多波段成像技术的成像序列的实现，现在可以获得亚秒时间分辨率的全脑fMRI。这大大提高了时间分辨率，增强了研究静息态、高频段功能连接的能力，改善了心脏和呼吸噪声的特征。研究人员使用这些多频段成像数据已经证明，在高于0.1Hz的BOLD信号频率上存在静息态的功能连接。

研究已经逐步实现了更快的多波段成像序列，使得采样时间低至333ms，从而将可调查的BOLD fMRI信号频率的上限推高至1.5 Hz。最近的研究已经使用这些频率特定的静息态测量方法来量化临床人群中的功能性脑损伤，包括癫痫、精神病、多动症、运动障碍和脑肿瘤。虽然回归高频静状态数据头动和干扰因素的影响方面存在挑战，但多波段静息状态fMRI分析代表了一种量化功能性脑损伤的创新方法。

网络的网络

一种新兴的图论方法是将大脑建模为“网络网络”(NoN)。2017年，Morone和他的同事描述了一种强大的、模块化的 NoN模式，这种模式由大脑中的功能专用子网络定义。他们研究了n=15的视觉-听觉任务范式，并创建了一张神经网络地图，以识别他们标记为神经集体影响者(NCI)的关键节点。

Morone将NCIs定义为赋予网络全球连通性的最小节点集，在视觉-听觉任务中识别出的NCIs是前扣带回皮质、后顶叶皮质和枕后皮质。为了模拟网络对疾病的稳健性，去掉了神经影响因素，并通过计算网络中最大的相互连接的活动分量G来重新评估全局效率。在模块化非网络模型中，并不是所有的激活节点都参与了巨型分量G，而且它们除了G以外的激活能力表明，模块化非网络对损伤的级联效应是稳健的。这种NoN范式在帮助进一步阐明大脑中影响和调节的关键区域以及理解大脑对损伤的反应方面是很有前途的，应该扩展到静息态的研究。     

大数据分析       

理解人类的连接已经被认为是一个重要的新的研究前沿。2010年，美国国立卫生研究院建立了人类连接组项目(HCP)，以编制一张功能大脑网络的全脑地图，并改进目前的MRI采集技术。由华盛顿大学、明尼苏达大学和牛津大学(Wu-Minn Consortium)领导的一个小组正在收集1000多份受试者扫描数据，这些数据可以在上公开获得。

这提供了一个庞大的rsfcMRI数据数据库，可以帮助阐明静息大脑网络的行为和功能，以及可能影响这些网络功能的许多因素(遗传、年龄、环境因素)。与此同时，为促进静息态数据共享，2009年启动了1000个功能连接项目(FCP)，发布了1200多个rsfcMRI数据集，其中包括来自许多主题组和病理学的许多不同类型的数据集，国际神经影像数据共享计划（INDI）成功地实现了这一目标。

传统上，功能磁共振成像分析需要使用复杂的预处理流程来降低噪声和标准化成像数据。随着大数据集在数据共享计划的研究中变得越来越普遍，为了简化rsfcMRI分析并使输出标准化，需要更新的处理方法。rsfcfMRI中大数据的几个核心挑战与高性能计算要求、足够的数据共享基础设施和处理流程的标准化有关。目前，对于最佳预处理步骤的排序或利用还没有达成共识。

此外，在检查大数据集时，常见的噪声误差可能会加剧，导致将虚假信号解释为真实激活的风险增加。提出的解决方案是最大限度地减少预处理步骤，对预处理方法和结果进行系统审查，并采用更适合大数据功能磁共振成像的软件包。Makkie等人最近还回顾了Apache Spark和Hadoop这两个具有大数据功能的开源软件套件的fMRI应用。大数据的功能磁共振成像处理的标准化是一个重要的工作领域，因为大数据集仍然是神经科学研究中的一个宝贵资源，并将有助于更有效地探索可能解释常见行为和病理学的潜在静息态网络。  

超高场的rsfcMRI

虽然早期的静息态数据是通过3Tesla(3T)扫描获得的，但最近美国食品和药物管理局(FDA)批准了下一代超高场7Tesla(7T)磁共振磁体用于临床。与传统的3T成像相比，使用新一代7T磁铁的超高场扫描的一个主要优势是更高的功能噪声比，从而提高了空间分辨率。7T扫描还降低了时间序列的信噪比，对BOLD信号中的时间相关性更敏感，可以捕获功能网络中以前未识别的节点。

静息态的连接已经在7T扫描中被看到，这在3T扫描中并不明显，特别是包含1到1.5 mm之间的短体素长度。超高场扫描的潜在缺点包括对运动和噪声伪影的敏感度增加，以及扫描时间延长。已经提出了不同的方法来校正噪声，例如，包括用于3T扫描的自回归统计方法，该方法已经被扩展并被提议用于超高场成像。尽管一些学术机构主要在研究环境中使用7T超高场扫描，但在不同临床队列中比较7T和3T功能MRI的系统性研究仍然很少，而且是有必要的。