广泛性焦虑障碍患者默认模式网络和突显网络功能连接的改变：一项基于ICA的静息状态fMRI研究-介电高分子材料-科易网技术创新

本期由流年分享Hang Xiong等人2020年发表于Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine上的题为Altered Default Mode Network andSalience Network Functional Connectivity i-n Patients with GeneralizedAnxiety Disorders: An ICA-Based Resting-State fMRI Study的文章。

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摘要：本研究旨在通过分析广泛性焦虑障碍(GAD)患者在静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)中的内部功能连接(FC)特征，探讨默认模式网络(DMN)和突显网络(SN)在广泛性焦虑障碍(GAD)病理生理评估中的作用，并探讨FC与汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分的关系。对51例广泛性焦虑障碍患者(肝郁化火型31例，肝郁气滞型20例)和20例健康对照者进行了Rs-fMRI和HAMA评分。Spearman相关分析用于评估HAMA评分和异常脑功能障碍之间的关联。与健康对照组相比，GAD患者DMN右内侧前额回和SN右侧颞上回FC显著增加(P<0.001)。但肝郁气滞型GAD患者左额中回和双侧额上回的FC较健康对照组和肝郁化火型GAD患者明显降低(P<0.001)。异常的大脑FC和HAMA 评分之间没有关系。综上所述，GAD患者静息状态下DMN和SN的FC可能异常。这些网络中某些关键脑区FC的异常可能与GAD的病理生理机制有关。

1. 介绍

广泛性焦虑障碍(GAD)的特征是对许多不同的事情持续和过度担心。它很难控制，大多数原因源于家庭、健康、经济等问题，通常伴有其他非特异性的心理和生理症状。GAD的主要特征是慢性过度焦虑和担心，这显著降低了工作效率，增加了患其他疾病的风险。在焦虑症中，GAD 的患病率最高，影响了 4-6% 的普通人群。

中医(TCM)是一种补充替代医学，有着独特的理论和丰富的防治方法。辨证论治是中医的基本特征之一，临床治疗主要以中医证候为基础，中医证候是根据脉象、舌象等个体症状和体征对疾病状态的病理变化进行的诊断分类。因此，TCM强调个体特征在临床诊断和治疗中的作用。根据TCM理论，焦虑症主要由情绪不适、抑郁和气滞引起。GAD的基本发病机制是肝脏不能维持正常的气血流动。导致肝气郁结，其治疗的基本规则是调节气机。然而，"火 "的症状会在长期的肝气郁结后显现出来。在TCM中，体质强的人往往有更多的火，体质差的人往往处于肝气郁滞状态。此外，体质差的人往往病程较长。事实上，肝气郁结和气滞是本病发病的关键。在中医中，肝郁气滞和肝郁化火型是常见的。在我们之前的研究中，结果显示宁心安神方对改善轻中度GAD的临床症状有效，有效率高达83.33%。

虽然GAD是一种常见的焦虑症，但很少有研究探讨其神经生理学。目前，GAD的诊断主要依靠临床症状和体征。因此，揭示GAD的病理生理，寻找相对客观的GAD生物标志物具有重要意义。

磁共振成像（MRI）可以无创性地评估脑连接状态，并确定是动态（功能连接）还是结构（结构连接）。静息状态功能磁共振成像（rs-fMRI）可以通过评估基线时大脑血氧的信号变化来显示大脑的功能和结构，反映脑组织的实时局部活动。近年来，rs-fMRI已被广泛用于评估各种精神障碍的脑功能障碍。一些研究表明，跨状态的大脑功能网络与焦虑有关。默认模式网络(DMN)包括内侧前额叶、后扣带回和其他大脑区域，这些大脑区域在静止状态下比其他大脑网络更活跃。DMN通常被描述为一个统一的、同质的系统，主要涉及自传记忆的整合、自我监控以及对过去事件的检索和操纵以解决问题和制定未来计划，以及情绪调节。已经有人提出，DMN在协调认知功能，如内省、前瞻记忆和各种直观地描述为白日做梦或走神的过程中起着关键作用。DMN功能障碍也与一些病理状态有关，包括自闭症、精神分裂症和抑郁症。这种异常可能是GAD自我信息加工和情绪加工偏差的基础。在GAD患者和非焦虑对照组之间比较DMN中相关的状态-功能连接模式，结果表明老年人扣带回后部和内侧前额叶皮质之间的功能连接比年轻人受焦虑的影响更大。此外，通过结构、功能(即静息状态)和MRI评估临床焦虑对前额叶和边缘连接的影响。在健康受试者、创伤后应激障碍患者和GAD患者中，海马后部与默认模式网络的连接和海马前部与边缘-前额叶回路的连接在静息状态下是存在差异的。

与DMN相比，人类突显网络(SN)是一组分布的皮层和皮层下区域，参与对高度相关(显著)刺激的检测和反应。N首次被确定是通过常规fMRI测量患者在空间工作记忆任务中的血氧水平依赖(BOLD)反应。在这项任务中，几个皮层区域(包括额岛叶皮层)显示出显著的BOLD反应。岛叶皮质随后被用作其功能连接模式的独立成分分析的“种子区域”。已知的在这些大脑区域处理的功能和模式包括注意、感觉、内脏活动、情感和边缘系统，因此，研究人员推测，这个网络处理知觉显著性，因此称之为“突显网络”。SN 的发现还揭示了一个有趣的临床关系：SN 内功能连接的强度与来自扫描前焦虑评估的视觉模拟分数密切相关。这种相关性表明 SN 的强度与警戒状态之间存在紧密联系。最近的研究也证实了这些发现。此外，研究还表明，SN 内的功能连接在许多神经系统疾病中是异常的，包括焦虑、创伤后应激障碍、抑郁症、伴有听觉妄想的精神病和情感障碍。

然而，更详细地检查这些解剖位置和特征将有助于理解 GAD 的神经基础。因此，研究两个网络之间的功能连接可能有助于我们理解这两个网络在GAD发病中的作用。应用rs-fMRI对广泛性焦虑障碍(GAD)患者(包括肝郁气滞型和肝郁化火型)和健康对照组的DMN和SN的变化进行评价，并探讨GAD患者DMN和SN的特异性变化与HAMA量表评分的关系。

2. 材料和方法

2.2.1．参与者 GAD患者招募自2015年11月至2017年6月北京中医药大学东直门医院神经内科。GAD由两位经验丰富的精神科医生诊断。纳入标准如下：（1）根据《美国精神障碍诊断和统计手册》第5版的诊断标准诊断GAD;(2)患者自诉焦虑和对日常事件和问题的担忧超过6个月; (3)患者年龄在20-40岁之间；(4) 所有参与者都是右利手的； (5) GAD患者HAMA评分高于14分。

GAD分型按照《中医内科常见病诊疗指南》进行。肝郁化火型GAD患者31例(平均年龄30.7±4.7岁)，肝郁气滞型GAD患者20例(平均年龄30.9±3.8岁)，20名年龄，性别，教育程度匹配的健康对照组(平均年龄29.4±5.9岁)。HAMA评分低于7分的志愿者被纳入对照组（表1）。所有患者均诊断为原发性GAD，入院前未接受治疗。

排除标准如下：（1）患者有神经或精神障碍或认知功能障碍史，如抑郁症、强迫症、精神分裂症、PTSD和双相情感障碍；（2）患者有严重的肝、心、肾功能障碍（3）患者为孕妇或哺乳期妇女；(4)检测前一年有甲状腺机能亢进引起的继发性焦虑或有酒精或其他物质滥用史;(5)出现严重疾病的患者不能参加本研究。所有参与者都被告知fMRI扫描的安全性和合格标准。研究经北京中医药大学东直门医院研究伦理委员会批准。所有受试者在研究前均提供书面知情同意。

2.2 图像采集 静息状态fMRI和结构数据在北京中医药大学东直门医院的1.5特斯拉MRI扫描仪上获得。每位受试者仰卧在泡沫垫上以减少头部运动，并戴上耳机以减少噪音。在数据采集过程中，所有受试者都被要求闭上眼睛，放松，保持冷静，不要系统地思考任何事情，不要睡着。使用单次梯度回波平面成像序列采集Rs-fMRI数据，对于 T1 加权结构成像，使用二维反转恢复涡轮自旋回波 (2D-IR-TSE) 序列。

2.3 图像处理和独立成分分析 所有rs-fMRI数据使用MRI Convert进行分类转换为NIFTI格式，然后使用dpabi进行预处理。采用DPABI分几个步骤对数据进行处理:首先，由于扫描噪声和自旋饱和，去除了10个初始时间点，剩余时间点用于进一步分析。图像被重新排列用于运动校正和切片定时校正。头部过度运动(> 3mm平移或3°旋转)的受试者的数据不用于进一步分析。头部运动校正后，功能磁共振成像图像标准化为蒙特利尔神经病学研究所的模板(重采样体素大小3×3×3 )。去除了线性趋势和时间滤波(0.01–0.08HZ)以减少极低频漂移和生理高频呼吸和心脏噪声。对标准化个体进行空间平滑处理，高斯核在半最大宽度处为6mm。

独立成分分析(ICA)是fMRI成像数据处理中应用最广泛的数据驱动方法之一。它可以实现空间模式、时间协方差甚至组的完全数据驱动发现。ICA具有对伪影的鲁棒性、对时间过程或空间模式形状的最小假设、易于估计等优点，非常适合fMR成像分析。ICA最吸引人的特征之一是它能够从混合fMRI成像信号中提取成分，代表大规模神经网络。ICA使用fMRI工具箱(称为GIFT)进行fMRI数据分析。每个受试者的数据跨时间连接，并使用基于最大信息传递原则的Infomax算法计算特定受试者的成分。独立成分数(ICN)为50。使用GIFT中的模板手工选择最适合的DMN和SN成分。排除了与最适合DMN和SN成分选择相关的扫描问题。

2.4 统计分析 使用SPSS 20.0版本分析人口统计学数据和临床特征。卡方检验用于比较性别。采用双样本试验比较GAD患者和健康对照组的年龄、受教育程度、病程和HAMA评分。P<0.05的值被认为具有统计学意义。首先对肝郁气滞组、肝郁火化组、健康对照组的DMN、SN分别进行单样本t检验和FDR校正(P<0.05)。对每组中的每个网络制作掩码，然后将三组的组合作为该网络的统计范围。随后，采用方差分析(ANOVA)比较三组间的功能连接。采用基于无阈值聚类增强(TFCE)的置换检验进行多次比较和校正，并获得具FWE校正的显著大脑区域。随后，提取各组之间存在显著差异的每个大脑区域的平均值，并在SPSS中进行统计分析。用方差分析比较两组之间的差异。最后，分析了3组的DMN和SN的功能连接皮尔逊95%置信区间（CI）相关分析用于分析DMN和SN功能连接的相关性，与HAMA评分有显著差异。

3. 结果

3.1.人口统计学和临床特征 GAD组和健康对照组在性别(P =0.50)，年龄(P=0.32), 教育水平（P= 0.28)上没有显著差异。GAD组的HAMA评分显著高于健康对照组。人口统计学和临床特征如表1所示。

3.2.ICA提取的网络ICA提取的DMN和SN如图1所示。DMN主要包括双侧内侧前额叶、后扣带回/前楔叶、角回和其他脑区。SN主要包括前扣带回、前脑岛和其他脑区。

3.3 DMN中的功能连接分析与基线(ANOVA)相比，GAD患者显示右侧内侧前额叶回的连接性显著增加(图2和表2)。提取具有显著差异的大脑区域，并且AVONA证实了该大脑区域的显著差异(F (2, 68)=16.717, P<0.001,表3)。事后测试显示mPFC。肝郁气滞组(LS组)和肝郁化火组(LSTF组)的R值与健康对照组有显著性差异(P<0.001)，而LS组与LSTF组无显著性差异(P= 0.821, 图2)。

3.4 SN中的功能连接分析与基线(ANOVA)相比，GAD患者的双侧内侧额上回、左额中回连接明显下降，而右侧颞上回的连接性显著增加(图3和表2)。提取具有显著差异的大脑区域，并且AVONA证实了这些大脑区域中的显著差异（表3，P<0.001）。事后测试显示，与对照组相比，GAD 患者的 STG.R 连接显著增加(P<0.001)，而LS组与LSTF组之间无显著差异（P=0.621，图3）。与对照组和 LSTF 组相比，LS 组的 MFG.L、mSFG.L 和 mSFG.R 的连接性较低(P<0.001)，而对照组与LSTF组无显着差异（P=0.387，P=0.886，P=0.795，图3）。

3.5.功能连接与HAMA分数之间的相关性 提取的 GAD 患者 DMN 和 SN 的 FC 值与 HAMA 评分无关，如 Pearson 相关分析所示（表 4）。

4. 讨论

在静息状态下（即没有任务），大脑表现出自发的、低频的神经元振荡，并具有时空相关性，这定义了一个大规模的功能连接网络。测试状态网络可以通过静息状态或无任务功能磁共振成像间接测量。rsfMRI由于不受患者执行力的影响，操作简单，重复性好，在神经科学领域得到了广泛的应用。ICA是应用最广泛的数学技术，它可以将fMRI数据集分解成独立的成分，并将噪声分离成不同的成分，从而避免了在预处理过程中对这些信号进行回归。

研究显示DMN右内侧前额叶(mPFC.R)功能连接异常。前额叶是情绪调节的高级中枢并能抑制对恐惧的行为反应。前额叶功能异常可能与GAD的发病机制有关。Liao等人发现，在社交焦虑障碍中，DMN中mPFC的功能连接增强。.此外，mPFC是识别青少年GAD敏感性较高的突出区域。与 mPFC 相关的异常 FC 动力学揭示了与该区域相关的信息交换中断，并可能导致无法感知“自我和他人的思考、感觉、感知、想象、反应、归因和推理”，这使得 GAD 患者无法控制他们的担忧和焦虑与健康对照一样敏感。总之，上述发现支持了情绪障碍理论中前额叶代偿性激活的假设。事后检验显示，LS组和LSTF组在DMN右侧内侧前额叶脑功能连接方面与对照组有显着差异（P<0.001），而LS组与LSTF组无显著差异。说明肝郁化火组与肝郁气滞组DMN右侧内侧前额回脑功能连接差异不大。我们的研究结果为DMN在GAD病理生理学中起关键作用的观点提供了额外的证据。

与基线检查相比，GAD患者SN的双侧额内侧上回、MFG.L, STG.R的功能连接存在显著差异。额叶上回（SFG）位于前额叶皮质的上部，参与认知和运动控制。具体来说，包括运动辅助区(SMA)在内的SFG主要由运动任务激活。一些GAD患者表现出过度紧张，导致无法静坐或其他躯体症状。我们的结果表明，在mSFG中GAD患者的功能活动降低，提示GAD患者的某些症状可能与某些与运动控制相关的脑区异常有关。与对照组相比，GAD患者的MFG.L的功能连通性降低，MFG.L属于额叶分区。这些结果表明GAD患者的前额叶皮质不足以抑制肌肉紧张和运动障碍。事后检验显示，与对照组和LSTF组相比，LS组的MFG.L和mSFG的连接显著降低(P<0.001)，而对照组和LSTF组之间没有显著差异。这说明肝郁化火组与肝郁气滞组SN的MFG.L和mSFG均存在显著差异。在本研究中，我们的结果表明 STG.R 与TCM中的“肝脏”有关。在TCM中，肝郁证是肝衰竭维持正常气机的最早期特征，因此，左额中回和双侧额上内侧回的功能异常发生早于右颞上回。研究表明，右侧 STG 是涉及自我和思维加工理论的关键节点。此外，与健康对照组相比，GAD 患者的灰质体积显着减少，尤其是颞上回区域。在TCM理论中，这可能与肝失调有关。迄今为止，很少有研究调查额中回和额上回与GAD 的关系。需要更多的大样本研究来证实我们的发现。

这是第一项针对不同中医症状的 GAD 患者大脑活动的神经影像学研究。我们的研究结果证实了GAD患者的脑功能异常，并初步表明不同中医症状的GAD患者脑活动的变化也不同。在这项研究中仍然存在局限性。首先，根据GAD的中医分类，有许多亚型，但仅研究了最常见的GAD亚型中的两种。其他亚型是否与本研究调查的亚型不同还需要进一步研究。其次，中医诊断程序主要基于经验和主观评估。也许需要更客观的中医诊断方法来进行评估。第三，我们研究的样本量相对较小，因此，我们的研究结果的适用性可能有限。此外，在我们的研究中没有评估两种亚型对焦虑症治疗的不同反应。此外，基于HAMA评分的严重GAD患者未纳入我们的研究。需要进一步的调查来强调GAD患者的网络和中央执行网络之间的关系，并在更大的人群中证实我们的发现。

5. 结论

我们的研究基于中医辨证分型和健康对照研究了GAD不同亚型患者的脑功能连接，结果证实GAD患者在静息状态下存在脑功能障碍。此外，肝郁气滞型GAD患者的脑活动与肝郁化火型患者的SN在静息状态下的脑活动不同。本研究为GAD亚型的分化提供了客观依据，为进一步研究中医分型机制提供了新途径。总的来说，我们的研究可能会提高我们对GAD神经基础的理解，也有助于GAD病因的鉴定，有利于确定具体的治疗方法。静息状态是未来神经心理学的一个重要领域，它研究疾病、症状特征、潜在网络异常和症状严重程度之间的关系。

供稿：流年

审核：戴西件

排版：静静

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