研究进展：在多种肿瘤治疗方法中，常规化疗在健康组织中通常会引起严重的副作用。并且，由于肿瘤的异质性和耐药性的产生，单一化疗的临床结果通常不能令人满意。过去研究表明，特异性肿瘤药物能够通过肿瘤选择性在肿瘤部位进行精确地激活，从而大大降低药物对于非靶点的毒性。另外，使用两种或两种以上化疗药物的联合化疗在临床上显示了协同的治疗效果。然而，已开发的药物-药物偶联方法无法对药物激活进行实时跟踪，同时大多数治疗前药只能通过单一通道的荧光开启来进行药物活动监测，因此该方法存在一定局限性。开发能够产生双通道荧光信号、并在激活后产生双药物作用的新型治疗前药用于精确检测和协同治疗癌症具有重要的临床意义。
解决方案：在本文中，作者发现氨基取代的半花菁荧光药物（CyNH2）对于肿瘤具有良好的治疗效果，并通过二硫键使之与阿霉素（DOX）偶联，得到了异二聚体前药CyNH-SS- DOX。在激活前，由于DOX和CyNH2之间的荧光共振能量转移（FRET）和CyNH2的分子内电荷转移（ICT）过程，二者的荧光都处于关闭状态。在这种状态下，前药分子的治疗活性有限。癌细胞内高浓度的谷胱甘肽（GSH）能够裂解前药分子中的二硫键，从而使DOX和CyNH2被激活。一方面，DOX的红色荧光信号和CyNH2的近红外（NIR）荧光信号由于FRET、ICT作用的消失而被开启；另一方面，DOX和CyNH2的同时激活具有协同抗癌作用，显著提高了整体治疗效果（图1）。
图1：异二聚体前药CyNH-SS-DOX的作用机理。
作者以小鼠三阴性乳腺癌作为肿瘤研究模型，探究了CyNH-SS-DOX在体内外的抗肿瘤作用。实验结果表明，通过将该药物包装形成具有高生物相容性的纳米粒子，其在生物体的肿瘤中积聚并被激活，不但显示出明显的荧光信号，而且展现了优异的抗癌性能。另外，与DOX和CyNH2单独作用相比，CyNH-SS-DOX的抑瘤作用显著增强，验证了双药物的协同治疗策略（图2）。
图2： a) 静脉注射PEG5k-b-PLA8k后12、24、36 h的肿瘤组织共聚焦图像；b)治疗结束时取肿瘤切片进行H&E和TUNEL染色，观察不同治疗方法的反应。
结论：在这项工作中，作者开发了一种具有双前药激活性能的双荧光抗癌药物CyNH-SS-DOX用于协同癌症治疗。该协同策略在开发双荧光通道监测的前药，构建高疗效、副作用小的肿瘤药物等方面具有宝贵的借鉴意义。
参考文献：Youyong Yuanet al. Theranostic Heterodimeric Prodrug with Dual-Channel Fluorescence Turn-On and Dual-Prodrug Activation for Synergistic Cancer Therapy. Adv. Healthc. Mater. 2021, DOI:10.1002/adhm.202101144.
