导读：
近日，杜克大学王秋（Qiu Wang）课题组报道了一种环己烯基三氟甲磺酸酯的碳卤化、双碳官能化、氨基卤化和氨基碳化反应。同时，使用锌酸盐/亲核试剂体系，可有效构建关键的环己炔中间体以及选择性地与各种碳/氮亲核试剂进行加成。并且，利用生成的有机锌酸盐能够与多种亲电底物反应，从而获得结构多样化的环己烯衍生物。此外，该策略还可通过单步操作轻松合成结构复杂的多环骨架，从而进一步证明了该方法的重要性和实用性。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202109482）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文：
取代环己烯是天然产物和药物的基本结构单元（Figure 1）。同时，其还可作为构建官能团化六元环化合物的一种具有价值的合成子。其中，1,6-二烯的Diels-Alder反应和闭环复分解是经典的合成方法，但起始原料常需多步合成。因此，开发一种以易得的原料直接合成不同取代环己烯的方法具有重要的意义。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
无环炔烃的多组分双官能化是构建多种无环四取代烯烃的有效策略。作者设想，若以环己炔为底物，是否可以直接获得多取代环己烯衍生物。同时，环己炔是一种具有瞬态张力的高反应性中间体，可用于双组分反应中稠合多环骨架的构建（Scheme 1, a）。然而，由于环己炔的高反应性，导致多组分反应中化学选择性的控制具有巨大的难度。为了开发一种直接且通用的环己炔双官能团化的方法（Scheme 1, b），作者使用易得的环己烯基三氟甲磺酸酯作为前体，可避免前体的多步合成。同时，该反应还存在一些挑战。首先，需寻找一种合适的碱与亲核试剂相容，通过去质子原位形成环己炔并促进选择性亲核加成。其次，需要解决各种官能团的引入问题。为了解决上述问题，作者假设有机锌亲核试剂可促进碳金属化步骤，并可与各种亲电试剂反应。在此，王秋课题组报道了以环己烯基三氟甲磺酸酯为底物，通过形成张力环状炔烃中间体，从而合成一系列多取代环己烯衍生物。值得注意的是，Dong课题组使用环己烯基三氟甲磺酸酯通过Catellani反应构建了四取代烯烃，但本研究中仅限于碳取代基。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以1a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以LiTMP作为碱，Li[Zn(TMP)Ph2]和Li[Zn(nBu)Ph2]的混合物（7:3）为苯基亲核试剂，底物先在THF溶剂中反应，随后再加入甲醇，即可获得80%收率的产物2a。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物适用性进行了扩展（Scheme 2）。单取代环己烯底物1a，可分别获得苯基质子化和苯基碘化产物2a和3a，收率分别为81%和84%。双取代环己烯底物1b能以相似的区域选择性获得产物2b和3b，这是由于螺环对亲核加成步骤的空间作用影响导致的。三取代桥连环己烯底物1c也易进行反应，获得产物2c和3c。共轭双烯底物1d和1e均以区域选择性方式合成相应的产物2d-3d和2e-3e。杂环环烯烃底物1f也可获得产物2f和3f，但收率较低。值得注意的是，类固醇5α-胆甾酮衍生物1g也可在标准条件下进行反应，获得产物2g和3g，这进一步表明了反应的实用性。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对碳碘化反应中碳亲核试剂的范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，一系列不同取代的芳基亲核试剂均可与1a顺利反应，获得相应的产物4a-4e，收率为64-78%。同时，杂芳烃亲核试剂也是合适的底物，可获得44%收率的产物4f。其次，一系列不同烷基取代的亲核试剂均可与1g顺利反应，获得4g-4i。此外，sp2和sp碳亲核试剂也是合适的底物，分别经烯基化/碘化和炔基化/碘化的串联过程，获得产物4j和4k。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者通过锌酸盐中间体对1a苯基化反应中亲电试剂的范围进行了扩展（Scheme 4）。使用NBS可进行亲电溴化获得烯基溴化物5a。与Zhdankin试剂进行铜催化叠氮化反应，可生成苯基叠氮化产物5b。同时，各种碳亲电试剂也可与有机锌酸盐中间体反应。例如，通过铜催化的甲基化和烯丙基化反应可分别获得产物5c和5d。钯催化乙烯基溴化物和杂芳基溴化物的Negishi偶联，可获得产物5e和5f。铜介导的酰化反应可生成烯酮产物5g，这种α,β-不饱和羰基单元广泛存在于天然产物中。此外，通过镍催化锌酸盐与醛的1,2-加成反应，可生成烯丙醇5h。使用高价碘试剂进行铜催化的炔基化反应，可生成具有价值的烯炔化合物5i。上述结果表明，以简单的环己烯基三氟甲磺酸酯作为前体，通过与多种亲电试剂的双官能团化反应，可获得一系列结构复杂且具有价值的1,2-二取代环己烯衍生物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了进一步扩大底物的范围，作者对氮亲核试剂的范围进行了扩展（Scheme 5）。通过反应条件的再次优化后发现，使用Li[Zn(nBu)TMP2]作为碱和氨基锂作为亲核试剂，可抑制反应性更强的N-亲核试剂向环己烯基三氟甲磺酸酯的加成。以1e作为底物，可与不同的甲基(苯基)酰胺锂进行三组分反应，获得加氢胺化（6a）、氨基碘化（6b）、氨基烯丙基化（6c）和氨基乙烯基化（6d）产物。此外，作者还探索了各种环己炔前体的氨基官能化反应，以合成具有生物学价值的2,3-稠合吲哚衍生物。其中，使用(2-溴苯基)(甲基)酰胺锂作为亲核试剂，然后经钯催化的分子内Negishi偶联，可获得多种吲哚衍生物7。值得注意的是，该策略合成吲哚的方法为烯胺的Heck反应提供了互补的区域选择性。更重要的是，该策略可一锅合成结构复杂的多环吲哚衍生物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：
杜克大学王秋课题组开发了一种三组分策略，使用环己烯基三氟甲磺酸酯为底物，可直接构建结构多样且复杂的双官能化环己烯衍生物。该反应涉及去质子化形成环己炔、原位亲核加成和亲电捕获的过程。同时，广泛的碳/氮亲核试剂以及亲电试剂均可有效地引入环己烯骨架中。此外，该策略可一锅合成结构复杂的多环吲哚衍生物。
论文信息：
Three-Component Difunctionalization of Cyclohexenyl Triflates: Direct Access to Versatile Cyclohexenes via Cyclohexynes
Seoyoung Cho, E. J. McLaren and Qiu Wang*
Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202109482
本文授权转载自微信公众号「CBG资讯」，未经许可谢绝二次转载，如需转载请联系C菌（微信号：chembeango101）
