佰傲谷&生物制药小编团队特设“佰家言”专栏，关注生物医药行业上下游，关注商业与技术，关注人文与社会，关注您的关注。欢迎您的推荐和建议。第31期为您奉上的是王江华的精彩访谈。
中国疾病预防控制中心博士，北京大学药学院本科、硕士。北京市科技新星，北京医学会肝病学分会青年委员，亚太肝病诊疗技术联盟青年委员，美国乙肝基金会Blumberg研究所优秀博士后。长期从事抗病毒新药和肿瘤免疫治疗的研究和临床转化工作。作为课题负责人，承担国家自然科学基金2项，北京市自然科学基金2项，北京市科技计划项目1项。作为核心成员参与10余项国家科技重大专项、科技部基础性工作专项等重大课题。在国内外期刊发表论著20 余篇、获得多项国家发明专利和计算机软件著作权。作为可瑞生物首席科学官，长期致力于高通量天然TCR筛选平台和SMART-TCR亲和力优化体系的建立完善；并有丰富的自体细胞治疗产品工艺开发和质量管理经验，倡导搭建合规先进的密闭生产体系。
2022年1月，FDA批准了首款TCR产品上市，极大刺激了全球TCR的研发热情，无论是TCR蛋白药物还是TCR细胞治疗都迎来了新一轮的发展热潮。
本期“佰家言”专栏，我们很荣幸邀请到了国内多年深耕TCR领域的可瑞生物联合创始人&首席科学官 王江华博士，与大家一起讨论TCR的未来发展、以及分享可瑞生物最新的动态。
佰傲谷Biovalley：可瑞生物从2015年便开始专注于开发TCR-T，对比于传统的小分子药物和CAR-T细胞治疗，TCR-T具有怎样的优势和开发潜力呢？
王江华：相比于小分子药物，免疫治疗最大的优势在于目前展示出来的优异疗效。相比CAR-T 疗法，TCR-T 疗法具有多方面的优势：（1）TCR 识别的靶点是 HLA 分子递呈的抗原肽，来自包胞膜、胞浆和胞核中蛋白的抗原肽都可以被 HLA 呈递至细胞膜表面，从而成为 TCR 的靶点（可占细胞表达蛋白的 90% 以上），而 CAR 只能识别原来就定位于细胞膜表面的抗原（只占细胞表达蛋白的 10%；（2）针对单个抗原靶点的TCR-T 回输后，可以进一步激活患者自身针对其他肿瘤抗原表位的T 细胞，具有逆转实体肿瘤抑制性免疫微环境的作用。（3）CAR-T细胞包含人工引入的胞内信号传导结构域， 细胞接触肿瘤细胞后会大量扩增，并导致剧烈的细胞因子释放，后者会引发细胞因子释放综合征 (CRS)，导致严重的药物不良反应甚至危及患者的生命。相对于 CAR-T，目前 TCR-T 的临床试验出现的细胞因子风暴的频率较少，其严重程度较低，可能与TCR-T 保留天然的受体结构和信号通路有关。（4）基于目前已有的临床研究数据，与小分子药和CAR-T相比，TCR-T在实体瘤中的应答率更高。在多种实体肿瘤里，TCR-T的客观缓解率可以能达到或超过50%。佰傲谷Biovalley：TCR-T被广泛认为在实体瘤上具有很好的潜力，大多数的管线都是针对肿瘤而开发的。可瑞生物有在布局慢性感染性疾病，TCR疗法在该领域上有什么特殊的机制或者优势吗？
王江华：受限于复杂的生产工艺和高昂的物料成本，目前细胞治疗产品的生产成本不菲，体现在已上市的CAR-T产品，售价都在120万元以上。自体细胞治疗产品短时间内可能无法进入医保目录，即使由商业保险的加持，其能应用的治疗领域目前仍聚焦在肿瘤阶段，在慢性感染性疾病和自身免疫性疾病阶段，这种价格高昂治疗手段的用药渗透率会非常低。比如，对于一个HPV慢性感染者，他/她很难接受这种“天价”的治疗方案。可瑞之所以有慢性感染性疾病的布局，是基于对另外一种产品形式—TCR蛋白药的开发能力。可瑞的核心技术之一SMART-TCR，可以高效率实现TCR亲和力优化，其本身是一个闭环系统，可以连续进行多轮次的亲和力进化，把亲和力逐步提高。一旦获得pmol及以上级别的高亲和力TCR，就使得TCR蛋白药成为可能。目前，全球只有少数几家公司，如 Immunocore、Immatics和可瑞生物具有 TCR 蛋白药管线。这种蛋白药类似于双特异性抗体，由经工程化改造的高亲和力TCR 以及抗 CD3 的 scFv 组成。蛋白药的生产成本较细胞药大大降低，同时摆脱了细胞治疗产品的自体限制，可及性远远高于细胞药。2022年1月26日， FDA批准美国Immunocore的KIMMTRAK®(Tebentafusp-tebn)用于治疗不切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的HLA-A*02:01阳性成年患者。这是FDA批准的第一个TCR蛋白药，也是第一个基于TCR策略的（TCR）治疗药物，其积极的临床研究数据也证明了TCR蛋白药的可行性。
TCR蛋白药开发工作中，可瑞生物目前除了在高亲和力TCR进化方面取得积极进展，同时也自主设计了数十种TCR-抗CD3蛋白结构，并有活性优异的结构形式崭露头角。这将极大推动可瑞生物TCR蛋白药的研发进度。以靶向HPV的TCR产品为例，一旦其蛋白药形式的产品开发出来，可能会颠覆性的改变原先基于细胞药形式的治疗疾病谱，使之从晚期肿瘤阶段前置扩大到癌前病变甚至慢性感染阶段，即成为清除HPV感染的新型治疗手段。同样的策略，也可能应用到HBV和EBV等病毒感染导致的慢性疾病和肿瘤的治疗中。
佰傲谷Biovalley：可瑞生物开发了TCR研发工具盒和专有的SMART-TCR研发技术平台，能和我们分享一下可瑞生物在TCR疗法开发上的独特优势吗？针对于可瑞强大的研发工具盒，这种技术平台有没有考虑可以帮助其他公司筛选TCR？
王江华：相比于CAR-T研究，TCR-T的技术门槛要更高一些。从新靶点的选择到表位鉴定，到天然TCR获取，到TCR亲和力优化以及非特异性评价，缺一不可。可瑞生物在研发底层技术平台的打造上做了非常扎实的工作，TCR研发工具盒涵盖了上述研发流程中发挥重要作用的TIL高效扩增系统、T细胞信号报告系统、单细胞TCR克隆系统、TCR文库构建系统、SMART-TCR亲和力优化系统和X-Scan非特异排查系统等。尤其是SMART-TCR平台，目前已经表现出甚至部分超出我们的预期，展现出强大的TCR亲和力进化能力，对于特定的天然TCR，可以在短时间内筛选到亲和力提升3-4个数量级的TCR。公司目前没有提供TCR筛选服务的计划，但基于天然TCR筛选和TCR亲和力优化平台，未来会有很多具备竞争力的TCR候选分子，我们可能会积极布局部分管线的合作开发或授权转让。
佰傲谷Biovalley：可瑞生物在靶点选择上存在很强的差异性。可瑞两个核心产品：CRTE7A2靶向HPV16 E7、CRTKVA11则选择KRAS-G12V作为靶点；这两者都是新型靶点，且KRAS还曾一度被认为“不可成药”，选择新兴靶点开发“FIC”药物的风险还是比较大的，可瑞生物是基于什么样的考量呢？
王江华：如同去年11.19，国家药监局药品审评中心发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》所提出的，新药研发应该以为患者提供更优（更有效、更安全或更便利等）的治疗选择作为最高目标。贯彻以临床需求为导向的理念，开展以患者为核心的药物研发，从而实现新药研发的根本价值 ——解决临床需求，实现患者获益的最大化。关于HPV靶点选择，仅以HPV引发的宫颈癌为例，中国女性HPV感染率达21.1%，致宫颈癌新发11万/年，死亡6万人/年，近40%的中国女性因HPV阳性或超龄，无法接种HPV疫苗。如此高的发病率，目前仍缺乏有效治疗手段，免疫检查点抗体治疗整体应答率并不理想，目前，Gilead公司靶向HPV16 E7蛋白的TCR-T产品已经有非常优秀的I期临床研究数据，证明靶向病毒抗原对病毒相关癌症患者具有良好的临床效果。
KRAS是实体肿瘤中最常见的突变之一，存在于约90%胰腺癌、40%结直肠癌和30%的肺腺癌，其中G12的突变最常见。从小分子药的角度，KRAS的蛋白结构（蛋白结构平滑，其表面缺乏适合结合小分子结合的疏水性口袋）使其成为一个老虎吃刺猬无从下口的靶点，是一个典型的成药性差、药物开发难度高的靶点。目前，仅针对 KRAS G12C突变蛋白，化药取得了一定的进展，Mirati、安进、泽璟等诸多企业纷纷有在研产品，这也从侧面反映了KRAS靶点的巨大市场空间。然而，现有靶向药物存在耐药导致疗效持续时间短的问题。
因此，HPV感染和KRAS肿瘤驱动基因突变导致的实体肿瘤治疗，仍然是巨大未被满足的临床需求。免疫细胞治疗，尤其是TCR-T疗法完全有机会实现以患者为核心，为患者提供更优的治疗选择。
而且，从成药性方面，蛋白结构导致的成药性难度在TCR策略下并不存在。反而，HPV作为病毒靶点，KRAS作为肿瘤新生抗原靶点，在特异性TCR筛选层面，研究者甚至有机会在天然TCR获取阶段就能得到兼具高亲和力和高特异性的TCR分子。因此，选择上述靶点，对TCR策略而言，无论从患者需求还是成药性方面都是合理的选择方向，市场竞争方面也具有差异化、创新性的优势。
佰傲谷Biovalley：国内多家公司也陆陆续续向NMPA提交TCR产品的临床试验申请，请问这方面的可瑞进程如何？
王江华：可瑞生物目前有包括靶向HPV16、KRAS G12V、KRAS G12D、MAGE-A1等多个靶点、覆盖十余种实体肿瘤的产品管线布局。目前靶向HPV16和KRAS G12V的产品已经进入非注册临床研究阶段，近期会逐步披露相关研究结果，并计划在2023年初提交IND申报资料。佰傲谷Biovalley：近年来，创新药出海成为一种热潮，请问可瑞生物是否也有海外布局或和海外公司合作的策略或计划？
王江华：是的， 2月28日，FDA正式批准传奇生物/强生的BCMA CAR-T疗法上市，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤，成为中国首个进入美国的细胞治疗产品。这极大的鼓舞了国内药企寻求创新药出海。可瑞也在积极布局细胞药和蛋白药两种产品形式的国际合作。目前，主力细胞产品管线的IND申报工作已经按照中美双报的策略在推进。佰傲谷Biovalley：可瑞刚刚完成了亿元Pre-A轮，对于后面融资和公司的发展、上市有什么计划吗？
王江华：可瑞生物于2021年11月完成Pre-A轮融资，由辰德资本领投，陕投成长、阳光融汇、昌发展等机构跟投，老股东安龙基金追加投资持续支持。目前，考虑到公司新的产品管线进度加速，年内将有数个细胞药候选产品的临床研究和蛋白药管线的CMC布局，因此公司目前正在进行新一轮次的融资，预计在3月底完成。此轮融资领投方和跟投方都将是业内知名度和专业度极高的投资机构，对公司未来的发展和上市规划将起到重要的推动作用。未来，公司将积极推进细胞药和蛋白药各管线的研发进度，多点开花推进研发临床的转化速度，寻求公司估值提升的爆发点，早日实现公司上市和产品上市。佰傲谷Biovalley：可瑞生物已经建立了一个完整的CMC体系，您能为我们分享一下TCR-T细胞治疗产品CMC中需要注意的关键点吗？
王江华：之前在去年的BIO-ONE CMC论坛也和大家探讨过TCR-T细胞治疗产品CMC的一些考量点：其一，从生产环境角度，监管部门的法规和指导原则越来越强调密闭系统和密闭管路对细胞治疗产品生产的重要性，如最新的《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录》中，强调了密闭系统对生产中污染和交叉污染防控的重要性，包括隔离器相比生物安全柜在共线生产方面的优势；其二，从生产设备角度，自动化替代手动操作，包括全流程自动化系统或者应用于PBMC分离、细胞浓缩洗涤、制剂分袋等工艺段的自动化设备，可以有效提高工艺稳定性和降低污染风险；其三，从生产工艺角度，在实体肿瘤领域，有一点与血液肿瘤治疗不同的是，目前已有的临床研究数据初步提示，实体肿瘤需要高出CAR-T治疗血液肿瘤剂量1-2个数量级甚至更多的回输细胞数。这就意味着对细胞产能有一定程度的scale-up需求，可能要求至少达到10的10次方级别。此外，生产工艺在重视T细胞扩增倍数和转导阳性率的同时，也要关注扩增后TCR-T细胞的表型，包括提高TN/TSCM比例、降低耗竭性T细胞和Treg细胞的比例，以增强回输细胞克服实体肿瘤物理屏障和抑制性免疫微环境的能力；其四，在工艺开发早期开始就要积极考虑生产工艺的可放大性和对共线生产的支持，充分、提前评估工艺向商业生产技术转移的可行性；其五，也是目前业内关注甚至“内卷”的一个关注点，就是实现生产成本的降低。这方面最主要的策略之一就是设备、关键物料的国产替代方案。佰傲谷Biovalley：你刚才提到的“国产代替”，其实也是很关键的问题。相对于进口的产品，国产仪器耗材普遍认为还存在一定的差距，可瑞生物对此怎么看呢？
王江华：可瑞生物一直积极与产业链各个环节的国内供应商展开合作，也初步实现了部分核心设备和耗材的国产化替代。事实上，对于细胞药企业，成本控制一定是建立在质量保障的基础上，因此很多情况下并非不愿意选择国内供应商，而是缺乏可靠的高质量的国产解决方案。不过可喜的是，目前很多国内供应商已经在密闭生产系统、自动化设备、培养基和细胞因子等关键物料等环节具备了相当的竞争力，我们也提倡同行企业在产品工艺开发阶段去积极尝试国产方案，并与目前的一些主流方案展开头对头比较，搭建贴合自身产品特性的工艺解决方案。当然也希望监管部门从政策上引导和支持国产替代方案的应用。事实上，国产解决方案还存在供应链稳定性上的优势，因为政治因素和疫情因素造成的个别物料供应链卡顿在业内已有发生。