各位同仁大家好，本文是我在工作中遇到的、听到的、想到的关于清洁验证常见的问题及误区，文中有很多的个人经验和观点，可能还存在一些不足，但还是希望能够对广大的药企同仁有所帮助，如有不当，还请多多指教，期待和您一起交流探讨。
Part 1
常见的问题
1.专线的设备需不需要做残留量检测？
答：通常不需要。
理由：清洁验证的目的是为了有效的防止污染和交叉污染，而交叉污染在GMP中指的是不同的原料、辅料及不同的产品之间发生的相互污染，所以专线不存交叉污染，因此，通常不需要做残留量检测。特殊情况除外，当产品本身具有毒性、高活性、致敏等，或者是发生降解、水解等而产生有害成分的特殊情况时，为了降低患者的风险，需要做残留量测试，目的就是为了避免残留成分持续的累积作用而产生的危害。
2.设备清洁后的保存时限（存放效期），是否需要做残留量的测试？
答：不需要。
理由：
（1）残留物质在清洁后达到规定的限度后，不会因时间的增加而增加，也不会因存放的条件而增加。
（2）设备在清洁后存放时考察的是存放的条件，例如温度、湿度、空调系统的运行状态（生产模式、值班模式、停机），也就是说，存放时限的测试项目是考察规定时限内微生物的状况。
3.新建车间首次清洁验证时，微生物限度的可接受标准引用本公司的文件中规定的内控标准、或者是直接采用同剂型车间的标准、或者是法标的一半是否可以？.设备清洁后的保存时限（存放效期），是否需要做残留量的测试？
答：也可以，但是并不是最佳选择。
理由：清洁验证虽然验证的是清洁的程序（方法），但与其它条件也是息息相关，比如人员因素、设备自身因素、使用的清洁器具、环境条件、清洗水的压力、流速、物料的性质等等，在诸多因素的加持下，最好以法标为最低可接受标准，累积足够的数据之后，重新制定内控标准。再反问：假如以法标的一半为可接受标准，如果不合格呢，是出现了偏差？然后就算失败了吗？
4.首次验证时的清洁后的保存时限可能是做不出来效期，因为生产可能是连续的，不一定会为了效期而间隔出来足够的时间，那么，效期该怎么办？
答：两种情况。
（1）一是在不同批次之间间隔出预定的效期，就是间隔时间。这种情况需要保证在首次验证时满足时间间隔的条件。
（2）二是这三个批次之间是连续的，这情况况就属于连续生产状态，所以需要在后续至少三个连续批的状态下完成效期的考察。
5、多产品共线生产时，生产线设备的清洁验证是每台设备用单独的面积进行限度的计算，而不是将共线设备面积加和进行计算，这样就是不同设备有不同的限度，而不是一个限度，是否正确？
答：不正确。
理由：因为共线设备上残留的物质是有累积效果的，所以需要将所有共线设备累积相加面积，进而计算出的结果才是合理的结果，如果每台设备单独计算，会导致可接受的限度过高。
6、清洁验证中对于只考虑具体成分的属性，缺少不同产品之间功效的影响。
例如：升压药与降压药之间的相互影响，止泄药与通便药之间的相互影响。如果是中药还面要考虑十八反、十九畏等。
7.中西药共线生产时，只考虑残留量，缺少对颜色、气味。
中药通常都带有颜色、气味，并不容易去除，哪怕是残留量达到了可接受的限度，仍然会导致化药的外观受到影响，比如花片、异色、斑点等。
8.取样部位往往缺少评估的过程，或者是没有代表性。
（1）对于结构简单的设备，例如槽式混合机，取样的位置比较直观，易于选择；
（2）而对于一些结构比较复杂、或者是由多个模块组成的系统，取样的位置就需要充分的评估、选择，以证明具有代表性。通常选取取样部件时需要考虑设备相对难以清洁的部位，比如边角、搅拌浆、切刀、视镜、管道连接处、排水口等等
9.如果清洁验证中同时存在微生物、残留限度两个测试项目，有两点需要注意：（1）一是不可自同一点位重复取样做两个项目的测试，避免产生不利的相互影响。
（1）一是不可自同一点位重复取样做两个项目的测试，避免产生不利的相互影响。
（2）如果同一台设备既有微生物项目、又有残留量项目，那么微生物项目应先取，残留量项目应后取，避免残留量取样时对微生物取样的影响。
10.微生物项目及残留量项目取样如果使用擦拭或者其他可能对设备清洁状态产生影响的取样方式的，那么在取样结束后，应对设备重新进行清洁，而如何进行清洁，需要具体问题具体分析。
例如罐体，应是按清洁程序重新清洁，如果是部件，就对部件进行清洁；如果使用的溶剂具有毒性，则需要证明溶剂残留达到可接受的限度。
11.设备的清洁方式为淋洗，在清洁验证中仅取淋洗水取样，没有用棉签擦拭法，可能会缺少代表性。
淋洗水法与棉签擦拭法各有优劣，很多时候仅用淋洗水法并不能代表设备所有部位（相对最难清洁部位）的清洁效果，例如边、角、特殊结构的搅拌浆等，所以应是视设备情况、清洁情况而选择是否需要两者结合使用。
12.不考虑不同的材质的回收率。
不同材质的回收率大概率是不同的，也不可经过评估进行替代，需要单独做，并对应使用，以保证可接受限度的准确性和合理性。
13.清洁验证时，现场取样人员安排不合理。
在做回收率验证时，就选用回收率低的那个人去现场取样，而不是高的那个，确保最终的可接受限度是最严格的限度。
14.如果清洗的方式是手工清洗，清洗的人员在两组以上时，是否需要每班人员均进行清洁验证测试？
答：需要。
理由：在清洁验证时就应该考虑因为人员的差异性对验证结果产生的差异，通常应对不同的班组分别进行验证，以规避人员的不确定因素。
15.淋洗水是否需要做回收率？
不需要，因为回收率仅用于避免人工取样的差异性，淋洗水法的取样无差异，如果有差异的话就证明有的人按SOP能洗干净，而有的人不能，清洁方法效果不稳定，无验证价值。
16.如何理解清洁确认？
答：通常为两种情况：
（1）是对单次清洁后的结果进行检测的确认（例如：批量太少，可以使用清洁至检测干净的清洁确认的方式来进行）。
（2）清洁验证完成后，持续性的确认。
17.清洁程序（方法）中包含了清洁及消毒，那么在清洁验证取样时是清洁后取样还是消毒后取样？
答：首先要明确一点，通常所用的消毒剂（75％乙醇溶液）也属于清洁剂，可以用于清洁。
如果在问题中只是作为消毒剂使用的话，那就要看具体的清洁程序（方法）中是如何规定的，如果规定的就是清洁后直接进行消毒，就是在消毒后取样，如果是清洁和消毒是两个独立的部分，那么就是在清洁后取样。
18.在设备的清洁验证中，容易忽略工器具的部分，这是一个相对比较边缘化的部分，但是需要纳入到清洁验证中。
19、一个车间的操作间内有两台设备，分别用于不同品种，对于这两个品种来说就是专线专用，往往容易忽略交叉污染的风险。是需要根据风险的情况来决定具体的工作，例如：用于液体混合、配制不需要，但用于固体产尘的工序生产，就需要考交叉污染的风险。
20、在清洁验证中，容易忽略清洁剂的残留、以及取样时所用的溶剂的残留，需要根据具体的危害性来进行评估。
21、清洁验证取样时的溶剂，要与回收率验证时用的保持一致性，因为不同溶剂会导致回收率的数据产生差异。
Part 2
常见的误区
1.清洁验证效果与清洁后存放时限（效期）
在设备清洁中将清洁后的存放时限（效期）纳入到清洁验证的范畴中，这是不对的，因为设备在清洁后存放的时限考察的是存放的条件，例如温度、湿度、空调系统的运行状态（生产模式、值班模式、停机），也就是说，存放时限的测试项目是考察在规定时限内微生物的状况。
2、清洁验证的残留物只考虑API成分，缺少其它因素的考虑。
在清洁验证中只考虑API，不考虑辅料等其它因素，还需要考虑细菌内毒素、微生物、消毒剂、清洁剂、降解产物或杂质、工艺助剂、赋形剂等一切可能的有害物质的残留。
3.清洁验证必须使用专属的方法。
专属性的方法是首选，但并不是必须，关键是选用的方法是否可行、有支持？另外，非专属性的方法有时可能更严格、更快捷、更高效。例如：液相法与紫外法，液相检测的是具体某一个物质，紫外检测的是某一类物质，用紫外检测更加严格。
4.每台设备都需要做清洁验证。
清洁验证是针对的是清洁的程序（方法），相同的设备，用于相同的品种，使用相同的清洁方法，可以对其中的一台进行验证，不需要全部进行验证。如果相同的设备，用于不同的品种，或者是有不同的清洁程序（方法），则另当别论。
5.中药品种的清洁验证，残留量选定为成品含量的指标性成分。
中药品种有一个特点，处方中的药材较多，有的可能多达几十种，每种药材的成分又很复杂，因此，中药无需完全参照化药来制定残留量检测的目标物，主要考虑其毒性成分、致敏、限量检查等对健康有风险的成分即可，例如传统的28种毒性中药材及具有累积作用的马兜灵酸、乌头碱限量等。
6.每个品种都做清洁验证。
对于品种而言，可以根据科学、合理的方式进行产品分组，选择具有代表性的品种进行清洁验证。
7.用超出规定的范围去做验证的挑战。
在清洁验证中，应选择最差的条件进行验证，但是最差不代表不合格、不代表超出规定的范围。例如：在清洁方法中规定淋洗水温度为60℃以上，那么在验证中应尽可能的使用60℃，而不是使用低于60℃的温度。
8.分析方法用成品的专属方法，就不做方法验证了。
清洁验证的检测量是痕量的检测，其检测限、定量限、线性、范围等等都是需要重新做的，不再多说了，干过化验的一说就懂了。
9.因为做了待清洁时限，在日常生产中就可以常态化的在时限到达前进行清洁。
从风险的角度上来讲，应该是用后即清，及时的清洁，以保证最佳的清洁效果。放置时间越和，清洁的难度就会越大。
10.不做回收率验证，直接使用50％所谓的最严格的标准。
这种认知忽略了两点，一是取样的方法，二是人员操作的差异性。50％的回收率仅仅是可接受的最低标准，但并不代表每个人用规定的方法操作都能够达到这个标准，如果达不到呢？
取样回收率试验可以实现对取样人员的培训，只有通过取样回收率试验的人才能进行清洁验证中的取样，同时熟练程度，操作的规范性都影响回收率，只有通过回收率才能证明回收率的操作能达到可接受的限度，即便是取最低，也要证明执行回收率的人员的操作能达到50%。
作者：长城
博普智库创作者；
多年的生产管理经验、验证经验；
经历了多次的GMP认证、符合性检查等官方检查；
对生产一线、验证工作等具体工作有独特的见解与思考。
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