1965年，在NIH工作的巴鲁克•布隆伯格(Baruch Samuel Blumberg)在一位澳大利亚土著居民的血液中发现了抗原性物质Aa(澳大利亚抗原)(后改称HBsAg，即乙型肝炎表面抗原)。使得乙肝疫苗的研制成为可能，巴鲁克•布隆伯格因此共享了1976年诺贝尔生理学和医学奖。
1970年：伦敦Middlesex医院的D.S Dane用电子显微镜发现了Aa阳性患者血样中的乙肝病毒颗粒。电子显微镜下患者血中HBV的双层壳病毒颗粒。该病毒的最外层膜为乙肝病毒表面抗原(HbsAg)，也是乙肝疫苗的基本成分(疾病控制的中心环节)，20世纪80年代末完成了乙肝病毒的基因测序。
从20世纪70年代末期，默克公司的莫里斯•希勒开始研制乙肝疫苗，他的难题是怎样获得病毒。乙肝病毒感染肝细胞的关键是其表面蛋白和肝细胞结合，人体免疫系统产生的抗体会阻止这种结合，使得乙肝病毒不能感染肝细胞。乙肝病毒的对抗策略是产生大量的表面抗原，使得免疫系统产生的抗体无法完全阻断它们和肝细胞的结合，以量取胜，因此在感染者的血液中有多达5×1017个病毒表面抗原。
1981年，饱经磨难的乙肝疫苗终于获得FDA的上市批准，医学界对这种疫苗的态度一直很谨慎，尽管这种疫苗属于最安全的疫苗之一，但由于疫苗是用人的血液来制备的，人们还是对它的安全性表示怀疑。当然，这也是人类历史上第一种商业化的乙肝疫苗，也是人类对抗乙肝的一次革命性突破。
1986年，默沙东公司转基因酵母乙肝疫苗获得FDA的上市批准。此后，同样利用转基因技术，人类将乙肝病毒抗原基因转移到其他生物细胞中，获得了多种乙肝疫苗的生产技术。
在20世纪70年代，北京大学肝病研究所首任所长、陶其敏教授已成功研制出第一代血源性乙肝疫苗，一方面血源性疫苗受到安全性质疑，另一方面直到1986年中国仍不具备大规模生产乙肝疫苗的能力。
1989年默沙东公司将重组乙肝疫苗技术当作一件礼物
从1990年5月开始，来自北京和深圳两家单位的工程技术人员先后到美国默沙东公司，在一年半的时间里，购买测试设备、接受培训；设备运回中国后，默沙东派遣工程师到中国帮助建厂，在中国成功生产出同等质量的乙肝疫苗后，默沙东公司完全退出，现在它们完全是中国的工厂。
1992年，在卫生部和广东省的牵头下，深圳泰康生物公司成立，成为承接默沙东公司乙肝疫苗技术转让生产的企业。同一年，卫生部宣布乙肝疫苗被纳入国家计划免疫项目。
截止2021年7月，中国有10家企业生产乙肝疫苗，其中武汉生物制品研究所有限责任公司生产吸附百日咳,白喉,破伤风,乙型肝炎联合疫苗，北京科兴生物制品有限公司生产甲型乙型肝炎联合疫苗（甲型为灭活苗，乙型为酵母表的重组乙肝表面抗原），其它8家企业生产重组乙肝表面抗原亚单位疫苗。
目前中国生产乙型肝炎疫苗有三种技术路线，酿酒酵母，汉逊酵母，CHO细胞生产乙肝表面抗原(HBsAg)重组亚单位疫苗。其中华北制药金坦生物，国药兰州所，北京亚东生物，北京华尔盾生物采用CHO细胞表达系统生产；深圳康泰，国药北京所，北京科兴采用酿酒酵母表达系统生产；华兰生物疫苗，大连艾美汉信采用汉逊酵母表达系统生产。
图：酵母表达系统制备HBsAg工艺流程（自制）
图:CHO细胞表达系统制备HBsAg工艺流程（自制）
酵母表达系统制备HBsAg多在细胞内表达，经过酵母菌发酵表达，固液分离收集后收集菌体，菌体重悬及破碎，破碎后再固液分离收集上清液，离心后的上清液要过滤澄清，澄清后要用表面活性剂使抗原溶解，然后超滤换液，换液后再经疏水层析粗纯，阴离子交换层析中度纯化，离子交换后再次换液，使其组装成VLP（可以用G-25凝胶过滤或者超滤的方式换液），换液后再经凝胶过滤方式精纯，精纯后根据制剂工艺，通过超滤的方式调整VLP的浓度及缓冲液组份，然后进入制剂工序。CHO细胞表达系统和酵母表达系统工艺上的区别，主要是CHO细胞表达系统多选择分泌在胞外（即细胞培养液中），CHO分泌表达胞外时只分泌微量的HCP，利于后续的纯化，分泌表达的不需要细胞破碎的工序。酵母菌表达的HBsAg和CHO表达的在糖基化及蛋白结构修饰上有所差异，在粗纯阶段选择的疏水层析填料有所差异，其它工序无明显差异。
深圳康泰生物制品股份有限公司
北京生物制品研究所有限责任公司
艾美汉信疫苗（大连）有限公司
北京科兴生物制品有限公司
华北制药金坦生物技术股份有限公司
华兰生物疫苗股份有限公司
兰州生物制品研究所有限责任公司
武汉生物制品研究所有限责任公司
北京亚东生物制药（安国）有限公司
北京华尔盾生物技术有限公司
1.Blumberg B, Alter H (1965). 'A 'new' antigen inleukemia sera'. JAMA. 191: 101–106.
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