有机/金属双催化茚烷稠合螺环戊烯氧化吲哚的立体选择性构建
双催化是指两种催化剂催化同一个反应或促进一系列化学反应。与使用单一催化剂相比，它可以统一两种不同的活化模式，从而实现使用单一催化剂难以实现的化学转化。此外，双催化反应还能通过催化串联反应从简单原料生产复杂产品，而无需分离中间体。因此，该策略的发展和应用使得有机合成更加高效。
Conia-ene反应是一种原子经济性的碳-碳键构建途径。值得注意的是，双催化策略在Conia-ene反应体系中的应用受到了广泛关注。一方面，双催化的不对称Conia-ene反应在近年来已取得了很大进展。如Toste、Shibasaki和Shibata课题组通过使用软、硬路易斯酸的双金属体系开发了高对映体选择性Conia-ene反应（图1a）。在另一方面，双催化的串联Conia-ene反应提供了高效合成策略。Grover课题组应用Rh(Ⅱ)/Zn(Ⅱ)催化的串联N-炔丙基吲哚的C-H官能化/Conia-ene反应，实现了吡咯烷酮的合成。Veselý课题组报道了在金属钯和手性仲胺双催化下的不对称Michael/Conia-ene串联反应。Ishihara课题组通过手性Fe-Ag协同催化实现了Michael/Conia-ene串联反应（图1b）。
图1. 双催化策略在Conia-ene反应及相关反应中的应用
（来源：Org. Lett.）
近日，成都中医药大学韩波教授、詹固副教授团队基于课题组对螺环戊烯氧化吲哚骨架及其MDM2-p53相互作用抑制活性的研究，进一步设计开发了一种双催化策略，用于茚烷稠合螺环戊烯氧化吲哚的高效不对称合成。该报道表明，使用叔胺-硫脲和氧化银的金属-有机催化剂体系，能够实现C3位丙二腈取代的氧化吲哚与邻炔基硝基苯乙烯的(3 + 2)/Conia-ene环化反应，高立体选择性地一步构建新型茚烷稠合螺环戊烯氧吲哚衍生物（图2）。
图2. 有机-金属双催化的(3 + 2)/Conia-ene型不对称环化反应
（来源：Org. Lett.）
在反应条件的探索中，作者研究了一系列叔胺类催化剂与不同金属路易斯酸的体系，发现Ag2O与叔胺-硫脲催化剂C6为最佳催化剂组合，能够以高收率、高对映选择性一步给出目标产物（图3）。随后，作者对反应底物的普适性进行了研究。使用不同取代基（R,R2）的C-3位丙二腈取代氧化吲哚及不同R1基团取代的邻炔基硝基苯乙烯，反应均能够顺利进行，以57-99%的收率、单一的非对映选择性和最高95%的ee值提供目标产物3a-3o。产物结构通过X-光单晶衍射进行了确证。此外，克级反应也能够顺利进行。
图3. (3 + 2)/Conia-ene反应底物范围的考察
（来源：Org. Lett.）
随后，作者进行了一系列控制实验。当使用C6作为单一的催化剂时，仅能通过质谱监测到微量产物的生成，单独使用Ag2O时，反应不发生。另外，使用C6作为催化剂或在双催化条件下，底物1a与硝基苯乙烯反应均不能监测到(3+2)环化或Michael加成产物的生成。以上实验结果提示双催化体系和后续Conia-ene反应对于串联反应的起始步骤至关重要。
基于控制实验和文献资料，作者提出了一种可能的反应机制。反应物1f去质子产生Ι-A和Ι-B。Ι-A、Ι-B分别与底物2a发生Michael加成形成中间体Ⅱ-A和Ⅱ-B。由于Ⅱ-A和Ⅱ-B的热力学不稳定，平衡更趋向与发生逆Michael反应。在Ag2O和催化剂C-6的双催化体系下，中间体Ⅱ-B能够发生串联的分子内环化，随后生成的Ⅲ进一步发生Conia-ene反应，从而促进正向反应的发生，得到终产物并释放催化剂参与到下一个循环。
图4. 可能的反应机理
（来源：Org. Lett.）
综上，作者发展了一种叔胺-硫脲/银双催化的(3+2)/Conia-Ene环化反应，用于茚烷稠合螺环戊烯氧化吲哚的高效不对称构建。该合成方法具有很好的原子经济性和步骤经济性，能够高立体选择性地一步构建新型茚烷稠合螺环戊烯氧吲哚衍生物。该工作近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/t.2c02472）杂志上，第一作者为硕士生李冬爱。工作得到了国家自然科学基金（22001024，82073998）、四川省科技厅和成都中医药大学的资助。
