近日（2022年10月24日），Alpine Immune Sciences选择主动终止了其CD80融合蛋白管线Davocepticept（ALPN-202）的两项注册临床，原因是ALPN-202联合K药的临床试验中出现了第二名患者死亡。

CD28是激活T细胞的一个主要信号，CD28与其配体CD80和CD86结合后，激活并驱动T细胞功能、增殖和存活的下游信号。除了作为T细胞活化的第二信号外，研究还发现CD28通路的激活针对PD-1/-L1的免疫治疗也有重大意义。相对于TCR，PD-1抑制信号更倾向于针对T细胞共刺激受体CD28，降低T细胞的活性。另外，在阻断PD-1信号后，T细胞的复苏仍依赖CD28/B7信号通路的激活。

不过，首次通过激动性抗体来激活CD28的临床尝试就引发了灾难性结果。2006年，TeGenero公司CD28超级激动剂TGN1412在人体内开展的首次临床试验中，就把6个健康的受试者送进ICU，最后TeGenero因此倒闭。CD28成为一个大家不敢轻举妄动的高危靶点。

目前通过激活CD28通路来完全激活T细胞的杀伤活力应用比较广泛的主要在CAR-T领域。另外，还有尝试做成TSA/CD28双抗，以降低毒性，目前都还在临床前的早期阶段。

PD-(L)1之后，业内对“IO疗法2.0”充满了诸多畅想，以LAG-3、TIGIT等为先锋的下一代免疫检查点在联用PD-1/L1单抗已经证明了它们的可行性。相比之下，OX40、4-1BB、GITR等激动靶点的临床开发风险更高，活性的上调造成的后果更难预料和把控。

参考出处：

https://www.biospace.com/article/second-patient-death-shutters-alpine-immune-s-immuno-oncology-program/