全球抗体药物市场连续8年保持10%以上的增速，2020年全球抗体药物市场规模1580亿美元，其中全人源抗体710亿美元，占比45%。到了2021年更是首次突破2000亿美元，相比2020年增长16.5%。截至2022年2月，FDA 累计批准109 款抗体药物，包括12款ADC、4款双抗和93款单抗。其中，全人源抗体药物高达39款，其中26款来自转基因小鼠技术。
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转基因小鼠技术作为目前全人源抗体药物研发领域应用最广泛的主流技术，具有高效、快速和对人体蛋白具有较好的免疫原性等优点。利用该技术产生的抗体整体上成功率更高，目前基于转基因小鼠技术平台已研发出治疗银屑病、黑色素瘤和高胆固醇血症等多种疾病的全人源单抗药物。此外，据统计，来源于转基因小鼠的全人源化抗体从Ⅱ期到Ⅲ期以及从Ⅲ期到获得FDA 许可的比例要高于其他方法制备的人源化抗体。
虽然该技术具有诸多优势，但是由于抗体的多样性来自于可变区的组合以及体细胞突变，全人源抗体转基因小鼠涉及多个抗体可变区的人源基因替换，通常需要进行MB级别的基因改造，因此由于工作量大、难度大，以及技术上存在一定壁垒且受限于难以突破现有专利的严密保护，全球范围内只有4个转基因小鼠平台产生的抗体获得FDA批准上市，国内具有这种技术平台的企业更是少之又少，泰槿生物的AceMouseTM全人源化转基因小鼠平台即其中之一。
4个FDA批准单抗药物上市的全人源抗体转基因小鼠平台（来源：佰家言）
泰槿生物于2021年8月在上海成立，作为抗体CRO新锐，该公司拥有自主知识产权的全人源化抗体转基因动物研发的核心技术，基于此，该公司的研发团队开发出了AceMouseTM系列平台，包括全人源单克隆抗体、双特异性抗体(共轻链)技术和仅重链/纳米全人源抗体三大技术平台。同时，泰槿生物还拥有在复杂受体靶点、保守蛋白靶点或GPCR靶点单抗类药物研发领域多年独特的发现技术积累。目前该公司已完成多个不同靶点的全人源治疗性抗体发现服务。
近日，佰傲谷《佰家言》栏目有幸采访到泰槿生物CEO李建良博士，他向我们介绍了AceMouseTM系列平台的特点以及应用范围，并分享了从科学家到CEO，他在抗体发现方面的研究、创业和管理故事。
佰傲谷&生物制药小编团队特设“佰家言”专栏，关注生物医药行业上下游，关注商业与技术，关注人文与社会，关注您的关注。欢迎您的推荐和建议。第41期为您奉上的是李建良的精彩访谈。
入局：与抗体结缘有一定的时代背景
“进入抗体赛道纯属机缘巧合。”
据李建良博士回忆，在面临专业选择的时候，恰逢多利羊的诞生和人类基因组计划正如火如荼地进行，在这样的时代背景下，和大多数同龄人一样，大学毕业后他选择了与生物学密切相关的医学类进一步攻读硕士研究生，之后前往英国继续进修博士，专注于胚胎干细胞生物学研究。
出于对应用研究的兴趣，博士毕业后李建良博士加入了GE Healthcare，专注于与胚胎干细胞有关的药物心脏/肝脏毒性细胞模型的产品研发。当时正值诺华新一代CAR-T和Emily的故事让人们看到了治愈肿瘤的希望，因此GE成立了Cell Therapy事业部，李博士也开始了对CAR-T和Bio-Processing的深入了解，越是深入了解他对治疗性抗体的兴趣越是浓厚。之后，他离开GE Healthcare，加入AstraZeneca/MedImmune，正式成为了治疗性抗体领域的“正规军”。
开局：创业属于“顺势而为”
“当时AstraZeneca/MedImmune英国剑桥的研发中心和团队是“全球药王”第一个全人源单抗修美乐的发明团队，也是全球最早使用噬菌体展示库技术进行全人源抗体筛选的团队之一。”2022年，艾伯维公司的财报显示，修美乐（Humira）2021年的年销售额高达206.96亿美元，再次刷新了单药年销售额纪录。
时间回到2016年，修美乐的专利即将到期，虽然研发方面存在技术壁垒、研发的投入产出比不高等挑战，但面对如此巨大的蛋糕，国内药企还是竞相布局抗体领域。正是在抗体市场一片大好的情况下，也由于家人的原因李建良博士离开英国回到国内。回国后，他发现当时国内具备较为完备的早期抗体类药物发现能力的公司寥寥无几，且抗体的开发不仅成本高昂，而且效率很低。
由此他开始思考，是不是可以研发一个高效、快捷且成功率高的抗体类药物开发平台来结束成本高昂且低效率的早期先导治疗性抗体研发困境？
然后，华康恒健应际而生。“虽然我在AstraZeneca/MedImmune的时间不长，但在AstraZeneca/MedImmune的这段经历，让我近距离的了解了世界一流药企的研发体系，不同研发平台的长短板，以及非割裂的整体思维，这些都为我在离开AstraZeneca/MedImmun后回国创立华康恒健的过程中带来了非常宝贵的知识和经验。”
通过前期的大量准备，2016年4月，华康恒健正式在湖南成立，专注于建立全人源小鼠抗体发现平台。
当时全人源小鼠抗体发现平台虽在国内比较小众，但是实际上在欧美市场，使用全人源小鼠抗体发现平台来进行治疗性抗体的发现，已经发展了将近20年的时间了。所以，李建良博士相信，站在巨人的肩膀上一定会有所收获。之后AceMouseTM系列平台的成功研发也正好验证了他之前的想法。
AceMouseTM系列平台所具备的强大核心竞争力，让其未来的发展潜力不可小觑。也正因为如此，AceMouseTM系列平台技术很快就吸引了投资人的关注。
2021年8月，在华康恒健创始人团队、投资人以及合作伙伴的密切商讨后，泰槿生物在上海自由贸易试验区临港新片区成立。“当时我们考虑到药物发现领域，虽然是整个制药产业链上极其重要的一环，但是它需要下游更多的支持才能让这个链条更加完整，而在国内，我们的合作伙伴在临床前药物评价阶段的积累已经有数十年时间。和泰楚集团以及其他泰字头兄弟公司的合作，可以让泰槿生物迅速成长为一家技术实力和产业链完整性相得益彰的公司，然后为中国的创新药迅速进入创新4.0时代，并且具备扬帆出海的竞争力提供强大的创新保障。”
从华康恒健到泰槿生物，经过5年时间的经验积累，李建良博士决定把泰槿生物做成一个完全没有pipeline的公司，让泰槿生物完完全全成为一家提供基于AceMouseTM转基因小鼠平台的高质量一站式治疗性抗体发现服务的CRO公司。
破局：AceMouseTM系列平台成于“坚持不懈”
1989年，Bruggemann M等第一次报道了在转基因小鼠体内人源抗体基因可以发生重排并获得表达，但由于一些技术的限制，无法转入大的基因座以及小鼠体内的抗体基因没有灭活或灭活不充分，导致人源抗体的基因多样性不够，表达的抗体多数为鼠抗体或人-鼠嵌合抗体。
1996年Fishwild D M和1997年Mendez M J等先后采用YACs技术，利用IgGk基因敲除小鼠成功构建了人源抗体转基因HuMab小鼠和Xeno小鼠，这标志着利用转基因小鼠技术制备人源抗体技术的成熟。
转基因鼠技术在抗体药物发现的应用进展（来源：参考资料1）
而随着基因编辑技术的迅速发展，将小鼠的免疫球蛋白基因组进行人源化改造变得更方便。因此，让人源抗体基因替代鼠源抗体基因在转基因鼠中表达，通过免疫这种转基因小鼠来产生针对不同抗原的全人源抗体的路线变得越来清晰。
泰槿生物的AceMouseTM全人源化转基因小鼠平台便是利用了基因编辑技术将野生型小鼠基因用原位替换的改造方式将人体编码抗体的IgG基因转入小鼠体内，这样的方式确保了抗体基因模式与小鼠体内高度一致。并且经过改造后的AceMouseTM全人源化转基因小鼠所具有的丰富的多样性和正常的免疫系统可以产生足够优质的抗原特异性候选抗体。
另外，通过MB大小规模基因片段的精准基因操作，AceMouseTM全人源化转基因小鼠可产生与BALB/c小鼠类似甚至更强的抗原特异性免疫反应。
同时，由于AceMouseTM全人源化转基因小鼠的抗体基因替换几乎接近完整，其B细胞发育最接近野生型BALB/c小鼠，因此利用该技术能够得到更多的强特异性、高亲和性以及极具多样性的候选抗体药物。
另外，据李建良博士介绍，AceMouseTM系列平台共包括全人源抗体发现、全人源双抗(共轻链)平台和全人源纳米抗体技术三大平台，其应用场景可以拓展到一般的单抗、1+1的非对称性双抗、细胞治疗或者基因治疗用抗体以及新型核酸药物用抗体等。“除了这三项平台，泰槿生物在兔源、羊源、鸡源、野生鼠源单克隆抗体以及驼源VHH抗体领域同样也有着非常深厚的技术积累，可以为治疗用抗体或者临床前及临床研究过程中的药物检测试剂提供辅助支持。”
后记
1、从科学家到企业家，您觉得自身最大的转变是什么？对打算回国创业的海归，您有些什么样的建议？
李建良博士：我觉得自己最大的转变是格局的转变，不将眼光着眼于当前的一城一池，而是将精力放在更加长远的目标上，坚持长期主义，坚持原则底线。并且深入了解自己的不足之处并持续改进。
对于打算回国创业的海归，我的建议是要找到志同道合的合伙人，可以吵到面红耳赤但是仍然坚持对事不对人的人。另外一点就是随时准备成为那个举着红旗带着团队往前冲的人，总想站在高处瞎指挥，不适合创业这条道路。
2、泰槿生物的核心团队是一群怎样的人？
李建良博士：泰槿生物的核心团队是一群非常严谨的，非常坚持长期主义的科学家和企业管理者。在这里大家都不喜欢拐弯抹角，虽然大家偶尔抬头看看蓝天，但大多数时候都是在低头耕耘的一群人。
像这样的团队，我觉得能成为未来中国生物制药的脊梁。我希望他们在成为泰槿人之后，通过在泰槿这段时间的工作，对中国的生物制药能够产生积极的影响，这是我们非常期望能够看到的。
3、除了技术之外，项目管理能力也是衡量一家CRO企业好坏的标准，泰槿生物在这块有什么经验可以分享一下？
李建良博士：泰槿生物非常重视项目管理能力，最容易忽视的成本是管理成本，最容易忽视的效益是管理效益。因此我们坚持送我们的科学家去进行专业的项目管理培训，并且在项目执行过程中邀请我们的合作伙伴来做audit给我们“挑刺”，珍惜给我们挑刺的人，他们都是在我们进步路上给我们递梯子的人。
1.Armstrong《FDA累计批准36款全人源抗体》
