近日，中南大学湘雅二医院程岩教授与湘雅医院陈翔-印明柱教授团队合作，在国际权威学术期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（JCR一区，IF=13.751）上发表了题为“eEF2K promotes PD-L1 stabilization through inactivating GSK3β in melanoma”的最新原创性研究成果，该研究揭示了eEF2K通过调控PD-L1表达在调节肿瘤免疫微环境中的重要作用，提示eEF2K作为预测黑素瘤患者抗PD-1治疗反应和预后的潜在生物学标志物，并为提高免疫检查点抑制剂疗效提供了联合治疗策略。

 

黑素瘤是一种高侵袭性、致死程度较高及临床预后较差的恶性皮肤癌，其发病增长率明显高于其他恶性肿瘤。近年靶向PD-L1/PD-1通路的免疫治疗已成为一种有吸引力的癌症治疗策略，抑制免疫检查点的多个单克隆抗体已被FDA 批准用于治疗包括黑素瘤在内的多种人类恶性肿瘤。尽管靶向PD-L1/PD-1的ICB疗法在一定程度上改善了肿瘤临床治疗效果，但由于患者反应有限，且存在内在治疗抵抗，从而限制了其临床效益。因此，寻找挖掘可以有效预测ICB治疗获益人群的标志物，探索提高免疫治疗效果的途径，将对肿瘤临床治疗具有重要的指导意义。

本研究团队发现，真核细胞延长因子-2激酶（eEF2K）高表达的黑素瘤患者对抗PD-1免疫治疗反应更敏感，总生存期更长，提示eEF2K可能作为一种潜在生物标志物预测免疫治疗的临床疗效和预后。肿瘤细胞PD-L1表达水平与抗PD-1治疗的临床反应相关。本研究发现，eEF2K与GSK3β结合并磷酸化GSK3β丝氨酸S9位点，降低其活性，从而抑制GSK3β介导的PD-L1蛋白磷酸化及泛素化降解，增加PD-L1蛋白稳定性和表达水平，导致肿瘤组织中CD8+ T细胞数量和活性下降。同时，eEF2K-p-GSK3β-PD-L1表达相关性在黑素瘤临床样本中也得到了验证。该研究进一步揭示，基因沉默eEF2K或使用其小分子抑制剂可协同增强PD-1阻断剂的治疗效果。本研究为研发以eEF2K为靶点的小分子抑制剂的临床应用提供了理论基础，为提高免疫检查点抑制剂疗效提供了潜在联合治疗策略。

 

中南大学湘雅二医院陈细莎博士后为论文第一作者，程岩教授、湘雅医院陈翔教授、印明柱教授为论文共同通讯作者，湘雅二医院为第一作者及第一通讯单位。

 

原文链接：

Chen X, Wang K, Jiang S, et al. eEF2K promotes PD-L1 stabilization through inactivating GSK3β in melanoma. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2022;10: e004026. doi:10.1136/jitc-2021-004026.